四虎最新紧急更新地址,与女乱小说目录伦下载,美女4人酒池肉林,汤芳2017沟沟女毛多

4月8日-13日，第113屆美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)在美國(guó)新奧爾良舉行。貝達(dá)藥業(yè)鹽酸?？颂婺嵝g(shù)后輔助治療、恩沙替尼MET 14跳躍突變探索、BPI-361175、BPI-371153、BPI-421286、BPI-442096等多項(xiàng)自主研發(fā)成果在會(huì)議上亮相。

01

評(píng)估?？颂婺彷o助治療IIA-IIIA期EGFR突變非小細(xì)胞肺腺癌療效的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、II期研究(ICAPE)

多項(xiàng)研究證實(shí)了?？颂婺嵩谕砥诜伟┗颊咧械纳娅@益。本研究(ICAPE)旨在評(píng)估埃克替尼作為輔助治療II-IIIA期表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變型非小細(xì)胞肺腺癌患者的療效。

本研究納入II-IIIA期EGFR突變的非小細(xì)胞肺腺癌患者。符合條件的患者在完全手術(shù)切除后接受口服?？颂婺?25 mg，每日3次，持續(xù)1.5年治療。主要終點(diǎn)為無(wú)病生存期(DFS)。

2014年3月至2018年1月，共納入79例患者。中位隨訪時(shí)間為39.7個(gè)月，中位DFS和總生存期(OS)分別為41.4個(gè)月(95% CI: 33.6-51.8)和67.0個(gè)月(95% CI: 21.2-未達(dá)到[NR])。1年、3年、5年OS率分別為100%、83.3%、61.7%。BIM突變型和野生型患者的中位DFS無(wú)顯著差異(NE vs. 41.7個(gè)月;p = 0.75)。19 DEL和21 L858R的中位DFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

埃克替尼作為輔助治療，在IIA-IIIA期EGFR突變非小細(xì)胞肺腺癌中顯示了良好的生存獲益，這與其他?？颂婺岬难芯恳恢?。對(duì)于IIA-IIIA EGFR突變型非小細(xì)胞肺腺癌患者，R0切除后建議接受?？颂婺彷o助治療，可進(jìn)一步改善DFS，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，?？颂婺岬淖罴演o助時(shí)間仍不清楚，需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)回答。

02

恩沙替尼MET 14跳躍突變探索

本次報(bào)道的數(shù)據(jù)主要由兩部分組成，一部分是臨床前研究數(shù)據(jù)，另一部分17名MET 14跳躍突變NSCLC的患者在一項(xiàng)同情使用方案下接受了恩沙替尼治療數(shù)據(jù)。

臨床前研究數(shù)據(jù)：Hs746T細(xì)胞增殖的影響試驗(yàn)結(jié)果顯示恩沙替尼以濃度依賴性的方式抑制MET及其下游信號(hào)蛋白AKT和ERK的磷酸化，從而有效地抑制了具有MET第14外顯子跳躍突變的細(xì)胞增殖和遷移；Hs746T異種移植模型中恩沙替尼在不同劑量（30mg/kg、100mg/kg）治療組均顯示出明顯的腫瘤消退，同時(shí)與血漿相比，恩沙替尼在腫瘤、肝臟、肺和股骨中富集。另外，恩沙替尼腦內(nèi)濃度(267 nM)遠(yuǎn)高于體外激酶IC50值(7.9 nM)，提示在動(dòng)物模型和患者中，恩沙替尼可能抑制腦轉(zhuǎn)移。

臨床數(shù)據(jù)：從2020年1月1日至2021年10月31日，共有17名MET 14外顯子跳躍突變患者在一項(xiàng)同情使用方案下接受了恩沙替尼處方。17名患者中位年齡為73歲，其中15例患者為MET-TKI初治，2例為克唑替尼經(jīng)治患者，17名MET14外顯子跳躍突變患者分別具有14種不同的突變類型。治療效果方面1例獲得完全緩解(CR)，11例表現(xiàn)為部分緩解(PR)， 4例病情穩(wěn)定(SD)。17名患者ORR為71%(12/17)， 疾病控制率(DCR)為94%(16/17)，在15例TKI-naive的患者中ORR達(dá)80%（12/15)。中位PFS為6.1個(gè)月（95% CI 3.5–NR），中位OS仍未達(dá)到。安全性方面沒(méi)有因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止或死亡事件發(fā)生。

肺癌中MET通路失調(diào)通過(guò)多種機(jī)制發(fā)生，包括基因突變、擴(kuò)增、重排和蛋白過(guò)表達(dá)。MET14外顯子跳躍突變?cè)贜SCLC中占比約為2-4%，是有前景的治療靶點(diǎn)。本次恩沙替尼MET 14外顯子跳躍突變探索初步成果證明恩沙替尼具有強(qiáng)效的抗腫瘤作用。目前恩沙替尼治療MET14跳躍突變非小細(xì)胞肺癌患者的II期臨床研究正在開(kāi)展中，期待更多臨床證據(jù)的生成，造福MET 14外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者。

03

BPI-361175，一種用于治療非小細(xì)胞肺癌的4代EGFR抑制劑

EGFR敏感突變（Del19和L858R）是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的主要驅(qū)動(dòng)突變（亞裔中占40%以上，非亞裔占10~20%）。EGFR抑制劑顯著延長(zhǎng)攜帶EGFR突變NSCLC患者的PFS，提高他們的生活質(zhì)量。然而，耐藥突變不可避免發(fā)生，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。EGFR C797S突變是3代EGFR抑制劑耐藥的主要原因，目前尚無(wú)治療策略。貝達(dá)自主研發(fā)的BPI-361175，是一種4代EGFR抑制劑，可用于治療EGFR的耐藥突變。

BPI-361175能夠顯著抑制多種不同突變EGFR激酶的活性以及攜帶相應(yīng)突變的細(xì)胞EGFR磷酸化和細(xì)胞增殖，包括三突變（EGFRdel19 or L858R/T790M/C797S）、雙突變（EGFRdel19 or L858R/T790M、EGFRdel19 or L858R/C797S）和單突變（EGFRdel19 or L858R）。同時(shí)BPI-361175在細(xì)胞和激酶水平上均對(duì)EGFRWT和IGF1R無(wú)明顯抑制，體現(xiàn)出良好的選擇性?？诜﨎PI-361175能夠抑制多種不同EGFR突變腫瘤的生長(zhǎng)并使其消退，包括BaF3 EGFRDel19 or L858R/T790M/C797S、BaF3 EGFRDel19/C797S、PC9 EGFRDel19/T790M/C797S、NCI-H1975 EGFRDel19/T790M/C797S、NCI-H1975（EGFRL858R/T790M）、HCC827（EGFRDel19）等CDX模型和LDI-0025-200717（EGFRDel19/T790M/C797S）PDX模型。值得注意的是，BPI-361175具有良好的腦穿透能力，可以顯著延長(zhǎng)BaF3 EGFRDel19/T790M/C797S腦原位模型小鼠的生存期。

總之，BPI-361175是一種強(qiáng)效、高選擇性、可廣泛覆蓋多種EGFR突變的口服4代EGFR抑制劑，能用于現(xiàn)有EGFR TKI治療NSCLC后的耐藥突變，并有望用于前線治療。BPI-361175在中國(guó)的臨床Ⅰ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，在美國(guó)的臨床Ⅰ期試驗(yàn)預(yù)計(jì)在2022年第二季度開(kāi)展。

04

BPI-371153，口服小分子PD-L1抑制劑

PD-1/PD-L1抗體已進(jìn)入癌癥治療的主流，但也存在一些局限性，如腫瘤組織穿透性弱、免疫原性問(wèn)題、客觀緩解率偏低、洗脫半衰期長(zhǎng)等免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，以及成本高，依從性低等，而PD-L1的小分子抑制劑有望克服這些缺陷。BPI-371153是由貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司自主研發(fā)的新分子實(shí)體化合物，屬于口服小分子PD-L1抑制劑，可有效誘導(dǎo)和穩(wěn)定PD-L1二聚體的形成及內(nèi)吞，從而強(qiáng)有力地阻斷PD-L1/PD-1蛋白-蛋白的相互作用。

體外實(shí)驗(yàn)顯示，BPI-371153對(duì)人源PD-L1（hPD-L1）具有強(qiáng)效活性，可有效誘導(dǎo)hPD-L1二聚和內(nèi)吞，阻斷PD-1/PD-L1的結(jié)合，從而解除PD-1的免疫抑制，激活T細(xì)胞下游信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞因子IFN-γ的釋放。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，在免疫系統(tǒng)功能完全的hPD-L1轉(zhuǎn)基因C57BL/6小鼠，荷瘤細(xì)胞穩(wěn)定轉(zhuǎn)染過(guò)表達(dá)hPD-L1的小鼠結(jié)腸癌MC38細(xì)胞系模型上，BPI-371153抑制腫瘤生長(zhǎng)的程度與抗PD-L1抗體近似；另外，在免疫系統(tǒng)功能缺陷的Balb/c 裸鼠模型上， BPI-371153未表現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，表明BPI-371153的抑瘤藥效是通過(guò)免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的。此外，該化合物也具有良好的ADME性質(zhì)，在臨床前多種動(dòng)物種屬上具有較高的口服藥物暴露量。

BPI-371153作為一種新型口服小分子PD-L1抑制劑，已于2022年1月獲得中國(guó)NMPA的IND批準(zhǔn)，目前正準(zhǔn)備在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤或復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者中開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

05

BPI-421286，靶向KRASG12C突變的強(qiáng)效小分子抑制劑

RAS是人類腫瘤中突變頻率最高的基因，在所有腫瘤中突變頻率占20-30%。KRASG12C是最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)之一，在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)生率約為14%，在結(jié)直腸癌發(fā)生率約為4%，在胰腺癌中發(fā)生率約為2%。KRAS過(guò)去三十多年一直被認(rèn)為是一個(gè)“不能成藥”的蛋白靶標(biāo)，缺乏有效治療手段，具有極大的未被滿足的醫(yī)療需求。近年來(lái)陸續(xù)有針對(duì)G12C位點(diǎn)突變的KRAS變構(gòu)抑制劑進(jìn)入臨床和獲批上市。貝達(dá)自主研發(fā)的BPI-421286是一種全新結(jié)構(gòu)的強(qiáng)效，高選擇性且可能克服耐藥突變的共價(jià)小分子KRASG12C抑制劑。

在分子水平上，BPI-421286可迅速與KRASG12C蛋白形成共價(jià)鍵，具有較高的Kinact/KI值(256 mM-1 s-1)。細(xì)胞活性方面，BPI-421286對(duì)KRASG12C突變細(xì)胞系顯示出很強(qiáng)的增殖抑制作用，而對(duì)非KRASG12C突變以及野生型的細(xì)胞系無(wú)明顯抑制作用，體現(xiàn)出良好的選擇性；另外，BPI-421286能夠劑量依賴地抑制KRAS下游ERK蛋白的磷酸化。在體內(nèi)，每日口服BPI-421286能夠抑制多種KRASG12C突變的異種移植瘤（CDX）或PDX模型的腫瘤生長(zhǎng)，甚至使其消退，包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌。另外，BPI-421286與多種靶向藥物（如SHP2抑制劑BPI-442096和CDK4/6抑制劑BPI-16350）聯(lián)合使用后，均顯示出比單藥更強(qiáng)的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。更重要的是，對(duì)于KRASG12C抑制劑治療后臨床觀察到的獲得性耐藥突變，如G12C/H95D、G12C/H95Q、G12C/R68S、G12C/Y96C，BPI-421286也表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制活性，表明BPI-421286有望克服已上市的KRASG12C抑制劑引發(fā)的獲得性耐藥。

總之，BPI-421286是一種高活性、高選擇性的共價(jià)小分子KRASG12C抑制劑，具有良好的ADME特性，臨床前毒理學(xué)研究中顯示出較大的安全窗。BPI-421286正在中國(guó)開(kāi)展Ⅰ期臨床研究。

06

BPI-442096，可治療多種腫瘤的強(qiáng)效高選擇性的SHP2抑制劑

含Src 同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）作為腫瘤RAS信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)，變構(gòu)抑制其活性是治療多種腫瘤的潛在治療策略；同時(shí)，SHP2參與腫瘤免疫抑制性信號(hào)傳導(dǎo)。臨床前研究表明，靶向SHP2可發(fā)揮直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖以及恢復(fù)或增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答的雙重功能。

貝達(dá)自主研發(fā)的BPI-442096是一種強(qiáng)效、高選擇性、可口服的SHP2抑制劑。BPI-442096對(duì)多種KRAS突變腫瘤細(xì)胞，包括非小細(xì)胞肺癌、胰腺導(dǎo)管癌、結(jié)直腸癌等均表現(xiàn)出顯著增殖抑制活性。BPI-442096可濃度依賴性地抑制SHP2磷酸酶活性、腫瘤細(xì)胞下游ERK磷酸化水平、以及免疫細(xì)胞PD-1/PD-L1信號(hào)下游NFAT報(bào)告基因表達(dá)。在多種攜帶KRASG12C、KRASG12D、KRASG12V突變的小鼠異種移植瘤模型，BPI-442096均表現(xiàn)出顯著的體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)抑制作用；在MC38小鼠同種移植瘤模型中，BPI-442096單藥或聯(lián)用PD-1/PD-L1靶向藥物同樣發(fā)揮抗腫瘤生長(zhǎng)的作用。此外，研究表明BPI-442096可發(fā)揮協(xié)同增強(qiáng)KRASG12C抑制劑對(duì)獲得性耐藥腫瘤的作用，克服KRASG12C抑制劑獲得性耐藥。臨床前研究結(jié)果顯示，BPI-442096在多種屬上有較高的口服生物利用度，及合適的ADME性質(zhì)和安全性。

總之，BPI-442096在多種KRAS突變腫瘤模型、同種腫瘤模型上發(fā)揮顯著抗腫瘤藥效，同時(shí)展現(xiàn)出聯(lián)合用藥克服耐藥的潛力。BPI-442096正在中國(guó)進(jìn)行臨床Ⅰ期研究。