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MRX2843是擁有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的Mer酪氨酸激酶（MerTK）和FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）雙重抑制劑。Mer屬于TAM（Tyro3, Axl, Mer）受體絡(luò)氨酸激酶家族成員，在多種腫瘤中存在過(guò)表達(dá)或者異變，而FLT3則是急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia，AML）中最常見的突變靶點(diǎn)。MRX2843通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境中固有免疫細(xì)胞上的MerTK，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)或通過(guò)免疫調(diào)節(jié)對(duì)腫瘤進(jìn)行治療。

試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)估MRX2843在晚期實(shí)體瘤患者的安全性和耐受性，初步評(píng)估MRX2843在晚期實(shí)體瘤患者中的療效。

試驗(yàn)分類：安全性和耐受性

試驗(yàn)分期：I期

設(shè)計(jì)類型：（1）劑量遞增研究：采用“3+3”的試驗(yàn)設(shè)計(jì)：（2）擴(kuò)大入組研究

隨機(jī)化：非隨機(jī)化   盲態(tài)：開放  試驗(yàn)范圍：國(guó)內(nèi)試驗(yàn)

入組人數(shù)：（1）劑量遞增研究：約27-54例  

（2）擴(kuò)大入組研究：每個(gè)劑量組入組約6-12例患者

入選標(biāo)準(zhǔn)：

1.        組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗，或無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，或現(xiàn)階段不適用標(biāo)準(zhǔn)治療；

2.        在劑量遞增階段要求具有可評(píng)估病灶；在擴(kuò)大入組階段要求具有RECIST V.1.1 定義的可測(cè)量病灶，既往接受過(guò)放療或其他局部治療的腫瘤病灶，僅在完成治療后明確記錄有在治療部位出現(xiàn)疾病進(jìn)展的情況下視為可測(cè)量病灶；

3.        年齡≥18周歲，性別不限；

4.        預(yù)期生存≥12周；

5.        美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分0-1；

6.        有足夠器官功能，必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：

l  血液：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）≥1.5×10^9/L，血小板≥80×10^9/L  ，血紅蛋白≥90 g/L（篩查前14天內(nèi)未輸血、未使用粒細(xì)胞集落刺激因子）；

l  凝血酶原時(shí)間/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比或部分凝血酶原活酶時(shí)間≤1.5 ULN;

l  肝臟：血清總膽紅素≤1.5 ULN，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≤3.0 ULN；若為肝癌或肝轉(zhuǎn)移患者，AST和ALT≤5.0 ULN，總膽紅素≤3.0 ULN；若有明確的Gilbert綜合癥（非結(jié)合型高膽紅素血癥），總膽紅素≤3.0 ULN；

l  腎臟：血清肌酐（Scr）≤1.5 ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 ml/min  （根據(jù)Cockcroft - Gault公式）；

l  眼部視網(wǎng)膜檢查正?；虍惓o(wú)臨床意義；

7.        既往抗腫瘤治療或外科手術(shù)的所有急性毒性反應(yīng)（需恢復(fù)至NCI CTCAE 版本5.0 ≤1 級(jí)，但脫發(fā)或研究者認(rèn)為對(duì)患者無(wú)安全風(fēng)險(xiǎn)的其他毒性除外）；

8.        非手術(shù)絕育或育齡期女性必須在開始治療之前的7天內(nèi)進(jìn)行血清妊娠試驗(yàn)，結(jié)果必須為陰性，且必須為非哺乳期；所有入組患者均應(yīng)在整個(gè)治療期間及治療結(jié)束后3個(gè)月采取可靠的的避孕措施（如禁欲、絕育手術(shù)、避孕藥、注射避孕藥甲孕酮或皮下埋植避孕等）；

患者須在試驗(yàn)前對(duì)本研究充分知情同意，并自愿簽署書面的知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1.        既往接受靶向MerTK或/和FLT3的藥物治療；

2.        首次給藥前4周內(nèi)接受過(guò)其它未上市的臨床研究藥物或治療；

3.        首次給藥前4周內(nèi)接受過(guò)化療、生物治療、內(nèi)分泌治療、免疫治療等抗腫瘤藥物治療，除外以下幾項(xiàng)：

l  亞硝基脲或絲裂霉素C為首次使用研究藥物前6周內(nèi)；

l  口服氟尿嘧啶類和小分子靶向藥物為首次使用研究藥物前2周或藥物的5個(gè)半衰期內(nèi)（以時(shí)間長(zhǎng)的為準(zhǔn)）；

l  有抗腫瘤適應(yīng)癥的中藥為首次使用研究藥物前2周內(nèi)；

4.        首次給藥前4周內(nèi)接受過(guò)主要臟器外科手術(shù)（不包括穿刺活檢）或出現(xiàn)過(guò)顯著外傷，或需要在試驗(yàn)期間接受擇期手術(shù)；

5.        首次給藥前14天內(nèi)接受過(guò)全身使用的糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松＞10mg/天或等價(jià)劑量的同類藥物）或其他免疫抑制劑治療；

除外以下情況：使用局部、眼部、關(guān)節(jié)腔內(nèi)、鼻內(nèi)和吸入型糖皮質(zhì)激素治療；短期使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)防治療（如預(yù)防造影劑過(guò)敏）；

6.        既往曾接受過(guò)異基因造血干細(xì)胞移植或器官移植者；

7.        既往抗腫瘤治療的不良反應(yīng)尚未恢復(fù)到CTCAE 5.0等級(jí)評(píng)價(jià)≤1級(jí)（脫發(fā)等研究者判斷無(wú)安全風(fēng)險(xiǎn)的毒性除外）；

8.        具有臨床癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移，或有其他證據(jù)表明患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移灶尚未控制，經(jīng)研究者判斷不適合入組；

9.        首次給藥前1周內(nèi)存在活動(dòng)性感染，且需要系統(tǒng)性抗感染治療者；

10.    有嚴(yán)重的心腦血管病史：包括但不限于：

l  符合下列任一心臟標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法解釋或心血管原因?qū)е碌南日讜炟驶驎炟省⑹倚孕膭?dòng)過(guò)速、心室纖顫或心臟驟停。校正QT間期延長(zhǎng)【在靜息狀態(tài)下，3次心電圖（ECG）檢查得出的平均校正QT間期（男性QTcF>450 msec或女性QTcF>470 msec）】。

l  首次給藥前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、主動(dòng)脈夾層、腦卒中或其他3級(jí)及以上心腦血管事件；

l  美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)≥II級(jí)或左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50％

l  臨床無(wú)法控制的高血壓

11.    有臨床意義的活動(dòng)性肝炎病毒感染或HIV感染，包括活動(dòng)性乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、已知的人類免疫缺陷病毒（HIV）和梅毒陽(yáng)性；

12.    具有已知或疑似視網(wǎng)膜色素變性病史或家族史；

13.    無(wú)法口服吞咽藥物，以及嚴(yán)重影響試驗(yàn)藥物吸收或藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的情況；

14.    1型糖尿病病史；

15.    妊娠或哺乳期婦女；

16.    任何不穩(wěn)定的或可能危及患者安全性及其對(duì)研究的依從性的狀況；

17.    已知有酒精或藥物依賴；

18.    研究者認(rèn)為不適合參加本試驗(yàn)的其他情況。

BPI-421286是一個(gè)全新的、擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新分子實(shí)體化合物，是一種新型強(qiáng)效、高選擇性的共價(jià)不可逆KRASG12C口服小分子抑制劑，擬用于攜帶KRASG12C特異性致癌基因突變的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的治療。臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-421286體內(nèi)外生物學(xué)活性一致，能有效抑制攜帶KRASG12C突變腫瘤細(xì)胞的增殖，并在多種攜帶KRASG12C突變的移植瘤模型上展現(xiàn)了良好的抗腫瘤作用。

試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)估BPI-421286膠囊在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和耐受性，初步評(píng)估BPI-421286膠囊在晚期實(shí)體瘤患者中的療效。

試驗(yàn)分類：安全性和耐受性

試驗(yàn)分期：I 期

設(shè)計(jì)類型：(1) 劑量遞增研究：采用“3+3”的試驗(yàn)設(shè)計(jì)   (2)  擴(kuò)大入組研究

隨機(jī)化：非隨機(jī)化

盲法：開放

試驗(yàn)范圍：國(guó)內(nèi)試驗(yàn)

入組人數(shù)：

(1) 劑量遞增研究：約入30例患者。

(2) 擴(kuò)大入組研究：約入70例患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)：

1、   組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為不可手術(shù)的局部晚期或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展或不能耐受、無(wú)法接受或缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療；

?  對(duì)于NSCLC患者：既往接受過(guò)至少2線標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展（如含鉑1線聯(lián)合化療及培美曲塞或多西他賽等2線治療后進(jìn)展）；既往接受或未接受過(guò)抗PD-L1/PD-1免疫治療的患者均可入組；驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性且有對(duì)應(yīng)靶向治療藥物的患者，需接受過(guò)對(duì)應(yīng)靶向治療后進(jìn)展或?qū)ο鄳?yīng)靶向治療不能耐受；

?  對(duì)于CRC患者：既往接受過(guò)至少2線標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展；驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性且有對(duì)應(yīng)靶向治療藥物的患者，需接受過(guò)對(duì)應(yīng)靶向治療后進(jìn)展或?qū)ο鄳?yīng)靶向治療不能耐受；

?  對(duì)于其他實(shí)體瘤患者（除NSCLC和CRC之外）：標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展或不能耐受、無(wú)法接受或缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療；

2、   劑量遞增階段，要求納入晚期NSCLC患者；擴(kuò)大入組階段可納入NSCLC、CRC及其他晚期實(shí)體瘤患者；

3、   具有RECIST V1.1定義的可測(cè)量病灶；

4、   不同研究階段，對(duì)于是否要求患者攜帶KRAS^G12C突變，要求如下：劑量遞增階段優(yōu)先入組攜帶KRAS^G12C突變的患者；擴(kuò)大入組階段要求入組攜帶KRAS^G12C突變的患者；劑量遞增及擴(kuò)大入組階段的基因異常確認(rèn)存在KRAS^G12C突變即可入組（要求組織樣本的檢測(cè)結(jié)果；要求國(guó)家監(jiān)管部門批準(zhǔn)的試劑盒的檢測(cè)結(jié)果或CAP或CLIA認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果）；

5、   年齡要求大于等于18歲，且不超過(guò)75歲，性別不限；

6、   預(yù)期生存≥12周；

7、   美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分0-1；

8、   不具有臨床癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，或有證據(jù)表明患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移得到控制（首次服藥前穩(wěn)定期超過(guò)28天），經(jīng)研究者判斷適合入組；

9、   有足夠器官功能，必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：

?  血液：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）≥1.5×10⁹/L（1500/mm³），血小板≥100×10⁹/L，血紅蛋白≥9 g/dL（90 g/L）（篩查前 14 天內(nèi)未輸血、未使用粒細(xì)胞集落刺激因子）；

?  凝血功能：不接受抗凝治療者，凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）且部分凝血活酶時(shí)間（APTT）≤1.5倍正常值上限（ULN）；

?  肝臟：血清總膽紅素≤1.5×ULN，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≤2.5×ULN；若有肝轉(zhuǎn)移或有明確的Gilbert綜合癥（非結(jié)合型高膽紅素血癥），總膽紅素≤3.0×ULN；

?  腎臟：血清肌酐（Scr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算）；

10、             既往抗腫瘤治療或外科手術(shù)的所有急性毒性反應(yīng)緩解至基線嚴(yán)重程度或NCI CTCAE V5.0≤1級(jí)（脫發(fā)或研究者認(rèn)為對(duì)患者無(wú)安全風(fēng)險(xiǎn)的其他毒性除外）；

11、             對(duì)于有生育可能的婦女必須在開始治療之前的7天內(nèi)進(jìn)行血清妊娠試驗(yàn)，結(jié)果為陰性，且必須為非哺乳期；所有入組患者均應(yīng)在整個(gè)治療期間及治療結(jié)束后3個(gè)月采取醫(yī)學(xué)認(rèn)可的避孕措施（詳見方案8.8節(jié)）；

12、簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1、   過(guò)去5年內(nèi)曾患有其他惡性腫瘤（不包括已經(jīng)過(guò)根治性治療的皮膚基底細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、宮頸原位癌、甲狀腺乳頭狀癌等惡性程度低的腫瘤）；

2、   既往接受過(guò)KRAS^G12C抑制劑藥物治療，如AMG 510（sotorasib）、MRTX849（adagrasib）、JNJ-74699157、LY3499446、GDC-6036、D-1553等；

3、   接受最近一次抗腫瘤治療（化療、靶向治療、放療、生物治療或內(nèi)分泌治療等）后，距首次用藥洗脫期少于5個(gè)半衰期或距首次用藥時(shí)間少于4周（取時(shí)間短者，如5個(gè)半衰期時(shí)長(zhǎng)超過(guò)4周，但抗腫瘤治療的相關(guān)不良事件已恢復(fù)，可由申辦方和研究者商定替代的洗脫期）；亞硝基脲或絲裂霉素C距離首次用藥少于6周；

4、   腦膜轉(zhuǎn)移病史；

5、   首次用藥前3個(gè)月內(nèi)具有味覺障礙、感覺障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且NCI CTCAE分級(jí)≥2級(jí)；

6、   既往合并間質(zhì)性肺病、藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病、需激素治療的放射性肺炎病史，或合并有活動(dòng)性間質(zhì)性肺病的臨床證據(jù)；

7、   具有導(dǎo)致慢性腹瀉的疾病史包括但不限于克羅恩病、腸易激綜合征等；

8、   首次用藥前1周內(nèi)持續(xù)腹瀉＞NCI CTCAE 1級(jí)；

9、   符合下列任一心臟標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法解釋或心血管原因?qū)е碌南日讜炟驶驎炟省⑹倚孕膭?dòng)過(guò)速、心室纖顫或心臟驟停。校正QT間期延長(zhǎng)【在靜息狀態(tài)下，3次心電圖（ECG）檢查得出的平均校正QT間期（男性QTcF＞450 msec或女性QTcF＞470 msec）】。各種有臨床意義的心律、傳導(dǎo)、靜息ECG形態(tài)異常，包括但不限于完全性左束支傳導(dǎo)阻滯，III度傳導(dǎo)阻滯，II度傳導(dǎo)阻滯，PR間期＞250 msec，心臟彩超提示LVEF＜50%；

10、             任何不穩(wěn)定的系統(tǒng)性疾病（包括活動(dòng)期的≥NCI CTCAE 2級(jí)的臨床嚴(yán)重感染、藥物無(wú)法控制的高血壓、不穩(wěn)定心絞痛、充血性心力衰竭、嚴(yán)重的肝腎或代謝性疾病，如肝硬化、腎衰竭和尿毒癥等）；

11、             首次用藥前3月內(nèi)有深靜脈血栓、肺栓塞或其它任何嚴(yán)重血栓栓塞的病史（植入式靜脈輸液港或?qū)Ч茉葱匝ㄐ纬?，或淺表靜脈血栓形成不被視為“嚴(yán)重”血栓栓塞）；

12、             已知存在的家族性和/或獲得性血栓傾向，如存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險(xiǎn)因素而具有高血栓栓塞傾向；

13、             首次用藥前3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)自體或前6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)同種異體器官或干細(xì)胞移植手術(shù)；在首次用藥前4周內(nèi)進(jìn)行過(guò)大手術(shù)或嚴(yán)重外傷的患者；

14、             有臨床意義的出血傾向，如每日咯血量超過(guò)1/2茶匙（約2.5 mL）、嘔血、大便隱血試驗(yàn)報(bào)告陽(yáng)性（若大便潛血試驗(yàn)報(bào)告為“+-”允許入組）；

15、             乙型病毒性肝炎（HBV）活動(dòng)期（允許抗病毒治療后或初始HBV-DNA拷貝數(shù)在5×10² IU/mL以內(nèi)的、疾病穩(wěn)定至少4周的患者入組），丙型病毒性肝炎（HCV），人類免疫缺陷病毒（HIV）及梅毒感染者；

16、             首次給藥前1周內(nèi)存在活動(dòng)性感染，且需要系統(tǒng)性抗感染治療者；

17、             任何影響患者吞服藥物以及嚴(yán)重影響試驗(yàn)藥物吸收或藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的情況；

18、             在進(jìn)入研究之前的7天內(nèi)患者服用過(guò)已知是中效或強(qiáng)效的CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑、西柚/西柚汁；

19、             研究治療首次用藥前1周內(nèi)接受中草藥抗腫瘤治療的患者；

20、             存在濫用藥物以及醫(yī)學(xué)、心理學(xué)或社會(huì)條件可能干擾參與研究或?qū)ρ芯拷Y(jié)果評(píng)估產(chǎn)生影響的患者；

21、             任何不穩(wěn)定的或可能危及患者安全性及其對(duì)研究的依從性的狀況；

22、             研究者認(rèn)為不適合參加本臨床研究。

BPI-361175 是一個(gè)由貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新分子實(shí)體化合物，是一種新型強(qiáng)效、選擇性的第四代表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor, EGFR)口服小分子抑制劑，擬治療攜帶 EGFR C797S 突變及其他 EGFR 相關(guān)突變的晚期非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤。

試驗(yàn)?zāi)康?/span>

?   I期

主要目的：評(píng)估 BPI-361175 片在晚期實(shí)體瘤中的安全性和耐受性；探索最大耐受劑量(MTD)，確定2期研究推薦劑量（RP2D）。

次要目的：評(píng)價(jià)BPI-361175片的藥代動(dòng)力學(xué)特征和初步療效。

?   II期

主要目的：評(píng)估 BPI-361175 片在攜帶 EGFR C797S 突變晚期 NSCLC 中的客

觀緩解率（ORR）。

次要目的：評(píng)估 BPI-361175 片在攜帶 EGFR C797S 突變的晚期 NSCLC 中的疾病控制率（DCR）、 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、 緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、總生存期（OS）。

試驗(yàn)分類：安全性和耐受性

試驗(yàn)分期：I期

設(shè)計(jì)類型：（1）Ia劑量遞增研究：采用“3+3”的試驗(yàn)設(shè)計(jì)（2）Ib擴(kuò)大入組（3）II期確證性研究  

隨機(jī)化：非隨機(jī)化

盲法：開放

試驗(yàn)范圍：國(guó)內(nèi)試驗(yàn)

I期入組人數(shù)：50人

入選標(biāo)準(zhǔn)

1、 年齡≥18 周歲，性別不限；

2、 預(yù)期生存≥12 周；

3、 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分 0-1；

4、 組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為不可手術(shù)的、 標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展或不能耐受、無(wú)法接受或缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療的局部晚期或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性、 EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌；

?   劑量遞增階段： 納入 EGFR 敏感突變且經(jīng)三代 EGFR-TKI 治療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；

?   擴(kuò)大入組和 II 期研究階段： 確診攜帶 EGFR C797S 突變的晚期NSCLC： ①既往可接受過(guò) EGFR-TKIs（一代、二代、 三代）、化療、 免疫治療， 影像學(xué)提示疾病進(jìn)展； ②攜帶 EGFR C797S 原發(fā)突變者；

5、 同意提供腫瘤組織或血液樣本（腫瘤組織要求新鮮腫瘤組織或存

檔 2 年內(nèi)石蠟標(biāo)本） 用于 EGFR 基因分析，中心實(shí)驗(yàn)室確診 EGFR

基因狀態(tài)；

6、 在劑量遞增階段要求具有可評(píng)估病灶；在擴(kuò)大入組及 II 期研究階

段要求具有 RECIST V1.1 定義的可測(cè)量病灶；

7、 有足夠器官功能，必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：

·           血液：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC） ≥1.5×109/L（1500/mm3），血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥9 g/dL（90 g/L）（篩查前 14 天內(nèi)未輸血、未使用粒細(xì)胞集落刺激因子）；

·           凝血功能：不接受抗凝治療者，凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值且部分凝血活酶時(shí)間≤1.5 倍正常值上限（ULN）；

·           肝臟：血清總膽紅素≤1.5×ULN，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT） ≤2.0×ULN；若有肝轉(zhuǎn)移， 或有明確的 Gilbert 綜合癥（非結(jié)合型高膽紅素血癥）， AST 和/或ALT≤5.0×ULN， 總膽紅素≤1.5×ULN；

·           腎臟：血清肌酐（Scr） ≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr） ≥45 mL/min（根據(jù) Cockcroft-Gault 公式計(jì)算）；

8、 既往抗腫瘤治療或外科手術(shù)的所有急性毒性反應(yīng)， 緩解至基線嚴(yán)

重程度或 NCI CTCAE V5.0 版≤1 級(jí)（脫發(fā)或研究者認(rèn)為無(wú)安全風(fēng)

險(xiǎn)的其他毒性除外）；

9、 對(duì)于有生育可能的女性必須在開始治療之前的 7 天內(nèi)進(jìn)行血清妊

娠試驗(yàn)， 結(jié)果為陰性， 必須為非哺乳期；所有入組病例均應(yīng)在整

個(gè)治療期間及治療結(jié)束后 3 個(gè)月采取醫(yī)學(xué)認(rèn)可的避孕措施（詳見

方案 8.7 節(jié)）；

10、 簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)

1、 過(guò)去 5 年內(nèi)曾患有其他惡性腫瘤（不包括已經(jīng)過(guò)根治性治療的皮膚基底細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、宮頸原位癌、甲狀腺乳頭狀癌等惡性程度低的腫瘤）；

2、 存在不穩(wěn)定的具有臨床癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移，或有其他證據(jù)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移灶尚未控制，經(jīng)研究者判斷不適合入組（無(wú)癥狀或病情穩(wěn)定或研究治療開始前不需要使用類固醇、抗驚厥或甘露醇藥物治療滿 4 周者除外）；

3、 接受最近一次抗腫瘤治療（化療、靶向治療、放療、免疫治療、生物治療或內(nèi)分泌治療）后，距首次用藥洗脫少于 5 個(gè)半衰期或距首次用藥時(shí)間少于 4 周（取時(shí)間長(zhǎng)者，如時(shí)間安排或 PK 特性未達(dá)到足夠洗脫期，但藥物相關(guān)不良事件已恢復(fù)，可由申辦方和研究者商定替代的洗脫期），亞硝基脲或絲裂霉素 C 距離首次用藥少于 6 周；

4、 具有導(dǎo)致慢性腹瀉的疾病史包括但不限于克羅恩病、腸易激綜合征等；

5、 首次用藥前 1 周內(nèi)持續(xù)腹瀉＞CTCAE 1 級(jí)；

6、 首次用藥前 3 個(gè)月內(nèi)具有眩暈、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且 CTCAE分級(jí)≥2 級(jí)；

7、 嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，如間質(zhì)性肺疾病、放射性肺炎、藥物性肺炎等（疾病恢復(fù)后穩(wěn)定 3 個(gè)月及以上的允許入組）；

8、 符合下列任一心臟標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法解釋或心血管原因?qū)е碌南日讜炟驶驎炟?、室性心?dòng)過(guò)速、心室纖顫或心臟驟停。校正 QT 間期延長(zhǎng)【在靜息狀態(tài)下， 3 次心電圖（ECG） 檢查得出的平均校正 QT間期（男性 QTcF＞450 msec 或女性 QTcF＞470 msec）】。各種有臨床意義的心律、傳導(dǎo)、靜息 ECG 形態(tài)異常，包括但不限于完全性左束支傳導(dǎo)阻滯， Ⅲ 度傳導(dǎo)阻滯， Ⅱ 度傳導(dǎo)阻滯， PR 間期＞250 msec， 心臟彩超提示左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%；

9、 任何不穩(wěn)定的系統(tǒng)性疾?。òɑ顒?dòng)期的≥CTCAE 2 級(jí)的臨床嚴(yán)重感染、藥物無(wú)法控制的高血壓、不穩(wěn)定心絞痛、充血性心力衰竭、嚴(yán)重的肝腎或代謝性疾病，如肝硬化、腎衰竭和尿毒癥等）；

10、 首次用藥前 3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生動(dòng)/靜脈血栓事件，如腦血管意外（包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、腦梗塞）、深靜脈血栓及肺栓塞等；

11、 已知存在的家族性和/或獲得性血栓傾向，如存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險(xiǎn)因素而具有高血栓栓塞傾向；

12、 首次用藥前 3 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)自體或前 6 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)同種異體器官或干細(xì)胞移植手術(shù)；在首次用藥前 4 周內(nèi)進(jìn)行過(guò)大手術(shù)或嚴(yán)重外傷（不包括因收集樣本進(jìn)行的穿刺活檢）；

13、 乙型病毒性肝炎（HBV） 活動(dòng)期（抗病毒治療后或初始 HBV-DNA拷貝數(shù)在 5×102 IU/mL 以內(nèi)的、疾病穩(wěn)定至少 4 周的允許入組），丙型病毒性肝炎（HCV）， 人類免疫缺陷病毒（HIV） 及活動(dòng)性梅毒感染者；

14、 首次用藥前 1 周內(nèi)存在活動(dòng)性感染，且需要系統(tǒng)性抗感染治療者；

15、 任何影響吞服藥物以及嚴(yán)重影響試驗(yàn)藥物吸收或藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的情況；

16、 在首次用藥之前的 7 天內(nèi)使用過(guò)已知是強(qiáng)效或中效的 CYP3A 抑制劑或誘導(dǎo)劑；

17、 研究治療首次用藥前 1 周內(nèi)接受中藥抗腫瘤治療；

18、 存在濫用藥物以及醫(yī)學(xué)、心理學(xué)或社會(huì)條件可能干擾參與研究或?qū)ρ芯拷Y(jié)果評(píng)估產(chǎn)生影響；

19、 首次用藥前 2 周內(nèi)接受過(guò)為控制癥狀進(jìn)行姑息性放療；

20、 既往存在嚴(yán)重的眼部疾病，且目前尚未恢復(fù)緩解至≤1 級(jí)；

21、 首次用藥前 4 周內(nèi)存在 2 級(jí)及以上的皮膚毒性反應(yīng)；

22、 急性或慢性胰腺炎患者；

23、 已知對(duì)研究藥物或任一輔料嚴(yán)重過(guò)敏；

24、 研究者認(rèn)為不適合參加本研究。

BPI-43487是由貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新分子實(shí)體化合物，是一種強(qiáng)效、高選擇性的FGFR4共價(jià)非可逆抑制劑，擬用于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（Fibroblast growth factor-19，F(xiàn)GF19）擴(kuò)增的肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）、膽管細(xì)胞癌等實(shí)體瘤的治療。臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-43487對(duì)FGFR4的結(jié)合力強(qiáng)，對(duì)其它FGFR的選擇性好，同時(shí)具有良好的體內(nèi)代謝性質(zhì)，實(shí)現(xiàn)了藥效和藥代動(dòng)力學(xué)的良好平衡，安全性風(fēng)險(xiǎn)較小。

試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)估BPI-43487膠囊在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和耐受性，初步評(píng)估BPI-43487膠囊在晚期實(shí)體瘤患者中的療效。

試驗(yàn)分類：安全性和耐受性

試驗(yàn)分期：I 期

設(shè)計(jì)類型：(1) 劑量遞增研究：采用“加速滴定”的試驗(yàn)設(shè)計(jì)   (2)  擴(kuò)大入組研究

隨機(jī)化：非隨機(jī)化

盲法：開放

試驗(yàn)范圍：國(guó)內(nèi)試驗(yàn)

入組人數(shù)：

(1)劑量遞增研究：約入42例患者。

(2)擴(kuò)大入組研究：約入72例患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)：

(1) 劑量遞增研究，組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展或不能耐受、無(wú)法接受或缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療；

(2) 擴(kuò)大入組研究，需入組組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為肝細(xì)胞癌/膽管細(xì)胞癌等實(shí)體瘤的患者；要求入組者已不適合進(jìn)行以治愈為目的的局部治療，且標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展或不能耐受、無(wú)法接受或缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療；

(3) 擴(kuò)大入組研究，患者采用中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法確認(rèn)為FGF19擴(kuò)增、FGF19過(guò)表達(dá)或FGFR4過(guò)表達(dá)；劑量遞增研究接受既往基因檢測(cè)結(jié)果；

(4) 在劑量遞增階段要求具有可評(píng)估病灶；在擴(kuò)大入組階段要求具有RECIST V.1.1定義的可測(cè)量病灶；

(5) Child-Pugh肝功能評(píng)級(jí)：A級(jí)（5-6分）（只限于肝細(xì)胞癌或膽管細(xì)胞癌患者）；

(6) 年齡≥18周歲且≤75周歲，性別不限；

(7) 預(yù)期生存≥12周；

(8) 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分0-1；

(9) 有足夠器官功能，必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：

l  血液：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）≥1.5×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L，血紅蛋白≥90 g/L（篩查前 14 天內(nèi)未輸血、未使用粒細(xì)胞集落刺激因子）；

l  凝血功能：不接受抗凝治療者，凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）以及部分凝血活酶時(shí)間（APTT）≤1.5倍正常值上限（ULN）；

l  肝臟：血清總膽紅素≤2.0×ULN，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≤2.5×ULN；若為肝臟腫瘤/肝轉(zhuǎn)移，AST和ALT≤5.0×ULN，總膽紅素≤3.0×ULN；若有明確的Gilbert綜合癥（非結(jié)合型高膽紅素血癥），總膽紅素≤3.0×ULN；若為肝臟腫瘤/肝轉(zhuǎn)移，血清白蛋白≥30 g/L（篩選檢查前14天內(nèi)未輸白蛋白）；

l  腎臟：血清肌酐（Scr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根據(jù)Cockcroft and Gault公式）；

(10) 既往抗腫瘤治療或外科手術(shù)的所有急性毒性反應(yīng)緩解至基線嚴(yán)重程度或≤1 級(jí)（根據(jù)NCI CTCAE 5.0版本進(jìn)行判斷，脫發(fā)或研究者認(rèn)為對(duì)患者無(wú)安全風(fēng)險(xiǎn)的其他毒性除外）；

(11) 對(duì)于有生育可能的婦女，必須在開始治療前的7天內(nèi)血清妊娠試驗(yàn)為陰性，且必須為非哺乳期；所有入組患者均應(yīng)在整個(gè)治療期間及治療結(jié)束后3個(gè)月采取醫(yī)學(xué)認(rèn)可的避孕措施（詳見方案8.7節(jié)）；

(12) 簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

(1)既往接受過(guò)FGFR4抑制劑的治療，如BLU-554、FGF401、H3B-6527等；

(2)過(guò)去5年內(nèi)曾患有其他惡性腫瘤（不包括已經(jīng)過(guò)根治性治療的皮膚基底細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、宮頸原位癌、甲狀腺乳頭狀癌等惡性程度低的腫瘤）；

(3)接受最近一次抗腫瘤治療（化療、靶向治療、放療、免疫治療、生物治療、內(nèi)分泌治療等）后，距首次用藥洗脫少于5個(gè)半衰期或距首次用藥時(shí)間少于4周（取時(shí)間短者，若5個(gè)半衰期長(zhǎng)于4周，應(yīng)評(píng)估患者的抗腫瘤治療相關(guān)不良事件是否已恢復(fù)）；

(4)接受中草藥抗腫瘤治療距首次使用研究藥物少于1周；

(5)首次給藥前1周內(nèi)存在活動(dòng)性感染，且需要系統(tǒng)性抗感染治療者；

(6)有原發(fā)的或轉(zhuǎn)移性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤；

(7)有嚴(yán)重的心腦血管病史，包括但不限于：

l  符合下列任一心臟標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法解釋或心血管原因?qū)е碌南日讜炟驶驎炟?、室性心?dòng)過(guò)速、心室纖顫或心臟驟停。校正QT間期延長(zhǎng)【在靜息狀態(tài)下，3次心電圖（ECG）檢查得出的平均校正QT間期（男性QTcF>450 msec或女性QTcF>470 msec）】；

l  各種有臨床意義的心律失?；蛐墓δ墚惓＃ǖ幌抻谕耆宰笫鲗?dǎo)阻滯，III度傳導(dǎo)阻滯，II度傳導(dǎo)阻滯，PR間期>250 msec，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%；

l  首次給藥前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、主動(dòng)脈夾層、腦卒中或其他3級(jí)及以上心腦血管事件；

l  臨床無(wú)法控制的高血壓；

(8)間質(zhì)性肺疾病、藥物性肺炎史或放射性肺炎史的患者；

(9)嚴(yán)重肝硬化、肝萎縮、門靜脈高壓、中等量以上腹水；

(10)      任何影響患者吞服藥物的情況，以及嚴(yán)重影響研究藥物吸收或藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的情況；

(11)      具有導(dǎo)致慢性腹瀉的疾病史包括但不限于克羅恩病、腸易激綜合征；

(12)      首次給藥前1周內(nèi)持續(xù)腹瀉＞CTCAE 1級(jí)；

(13)      首次用藥前3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)自體或前6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)同種異體器官或干細(xì)胞移植手術(shù)；在首次用藥前4周內(nèi)進(jìn)行過(guò)大手術(shù)或嚴(yán)重外傷的患者；

(14)      在參加本研究前的4周內(nèi)接受過(guò)針對(duì)肝臟的局部治療（包括但不限于放療、經(jīng)動(dòng)脈栓塞、經(jīng)動(dòng)脈栓塞化療、肝動(dòng)脈灌注、射頻消融、冷凍消融、高強(qiáng)度聚焦超聲、無(wú)水乙醇注射）；

(15)      乙型病毒性肝炎（HBV）活動(dòng)期（乙肝表面抗原陽(yáng)性患者須進(jìn)行 HBV-DNA 拷貝數(shù)檢測(cè)，若HBV-DNA拷貝數(shù)＞1000/ml，則定義為活動(dòng)期）、丙型病毒性肝炎（HCV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）及梅毒感染者；

(16)      具有出血傾向證據(jù)或病史的患者；

(17)      過(guò)去6個(gè)月內(nèi)存在的有臨床意義的異位鈣化的患者；

(18)      有需要治療的，導(dǎo)致鈣磷代謝異常的疾病或癥狀包括但不限于甲狀旁腺功能亢進(jìn)/減退癥、腫瘤樣鈣鹽沉著癥、腫瘤溶解綜合征；

(19)      篩選期有臨床意義的血磷/血鈣水平異常；

(20)      正在服用可能導(dǎo)致血磷/血鈣升高的藥物（在研究藥物首次給藥前一周可以停用的患者可以入組）；

(21)      目前眼科檢查證實(shí)的角膜障礙/角膜病變，包括但不限于：大泡性/帶狀角膜病、角膜擦傷、角膜炎癥/潰瘍、角膜結(jié)膜炎等（不允許使用接觸鏡）；

(22)      目前或既往存在視網(wǎng)膜脫落的患者；

(23)      在進(jìn)入研究之前的7 天內(nèi)患者接受過(guò)以下治療：已知是中效或強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑；

(24)      存在濫用藥物以及醫(yī)學(xué)、心理學(xué)或社會(huì)條件可能干擾參與研究或?qū)ρ芯拷Y(jié)果評(píng)估產(chǎn)生影響的患者；

(25)      任何不穩(wěn)定的或可能危及患者安全性及其對(duì)研究的依從性的狀況；

 研究者認(rèn)為不適合參加本臨床研究。

BPI-21668是貝達(dá)自主研發(fā)的擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新分子化合物，是一種新型強(qiáng)效、選擇性PI3Kα小分子口服抑制劑，能特異性地抑制PI3Kα的活性，從而抑制下游AKT的磷酸化及信號(hào)傳導(dǎo)，最終抑制癌細(xì)胞的存活、增殖和轉(zhuǎn)移等，有望用于治療PIK3CA變異的各類腫瘤。

試驗(yàn)主要目的：

1)   評(píng)估BPI-21668片在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和耐受性；

2)   探索最大耐受劑量和Ⅱ期推薦劑量，初步制定合理的給藥方案；

試驗(yàn)次要目的：

1)        評(píng)價(jià)BPI-21668片在晚期實(shí)體瘤患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征；

2)   初步評(píng)估BPI-21668片在PIK3CA基因突變的晚期實(shí)體瘤患者中的療效：客觀緩解率、疾病控制率、無(wú)進(jìn)展生存期、緩解期、總生存期；

3)   評(píng)估血液樣本中PIK3CA基因突變與BPI-21668片療效的關(guān)系。

試驗(yàn)分類：安全性和耐受性

試驗(yàn)分期：I期

設(shè)計(jì)類型：

（1）劑量遞增研究：采用“改良3+3”的試驗(yàn)設(shè)計(jì) （2）擴(kuò)大入組研究

隨機(jī)化：非隨機(jī)化

盲法：開放

試驗(yàn)范圍：國(guó)內(nèi)試驗(yàn)

入組人數(shù)：42人

入選標(biāo)準(zhǔn)：

1.  年齡≥18且≤70周歲，性別不限；

2.  預(yù)期生存≥12周；預(yù)期生存≥12周；

3.  美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分0-1；

4.  劑量遞增研究：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為不可手術(shù)的局部晚期或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性的實(shí)體瘤患者，標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展或不能耐受、無(wú)法接受或缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療；該階段優(yōu)先納入PIK3CA基因突變的患者；

5.  擴(kuò)大入組研究：標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展或不能耐受、無(wú)法接受或缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療；組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為不可手術(shù)的PIK3CA基因突變的局部晚期或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性的實(shí)體瘤患者，可包含：

·         HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌；

·         其他晚期實(shí)體瘤患者；

6.  同意抽血用PIK3CA基因分析（本條適用于擴(kuò)大入組研究）；

7.  在劑量遞增階段要求具有可評(píng)估病灶；在擴(kuò)大入組階段要求具有RECIST V1.1定義的可測(cè)量病灶；

8.  有足夠器官功能；

9.  既往抗腫瘤治療或外科手術(shù)的所有急性毒性反應(yīng)，緩解至NCI CTCAE V5.0≤1級(jí)（脫發(fā)或研究者認(rèn)為對(duì)患者無(wú)安全風(fēng)險(xiǎn)的其他毒性除外）

10.對(duì)于有生育可能的婦女必須在開始治療之前的7天內(nèi)進(jìn)行血清妊娠試驗(yàn)，結(jié)果為陰性；必須為非哺乳期；所有入組患者均應(yīng)在整個(gè)治療期間及治療結(jié)束后3個(gè)內(nèi)月采取醫(yī)學(xué)認(rèn)可的避孕措施；

11.簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1.  既往使用過(guò)任何PI3K、mTOR或AKT抑制劑；

2.  過(guò)去5年內(nèi)曾患有其他惡性腫瘤；

3.  存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移；

4.  I型或II型糖尿病患者；

5.  接受最近一次抗腫瘤治療（化療、靶向治療、放療、免疫治療、生物治療或內(nèi)分泌治療）后，距首次用藥洗脫少于5個(gè)半衰期或距首次用藥時(shí)間少于4周；

6.  具有存在需要臨床干預(yù)的胸腔積液/腹腔積液；

7.  具有導(dǎo)致慢性腹瀉的疾病史包括但不限于克羅恩病、腸易激綜合征等；

8.  首次用藥前1周內(nèi)持續(xù)腹瀉＞CTCAE 1級(jí)；

9.  符合下列任一心臟標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法解釋或心血管原因?qū)е碌南日讜炟驶驎炟省⑹倚孕膭?dòng)過(guò)速、心室纖顫或心臟驟停。校正QT間期延長(zhǎng)【在靜息狀態(tài)下，3次心電圖（ECG）檢查得出的平均校正QT間期（男性QTcF＞450 msec或女性QTcF＞470 msec）】。各種有臨床意義的心律、傳導(dǎo)、靜息ECG形態(tài)異常；

10.任何不穩(wěn)定的系統(tǒng)性疾?。?/span>

11.首次用藥前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生動(dòng)/靜脈血栓事件；

12.已知存在的家族性和/或獲得性血栓傾向；

13.首次用藥前3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)自體或前6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)同種異體器官或干細(xì)胞移植手術(shù)；在首次用藥前4周內(nèi)進(jìn)行過(guò)大手術(shù)或嚴(yán)重外傷的患者；

14.乙型病毒性肝炎活動(dòng)期，丙型病毒性肝炎，人類免疫缺陷病毒及活動(dòng)性梅毒感染者；

15.首次用藥前1周內(nèi)存在活動(dòng)性感染，且需要系統(tǒng)性抗感染治療者；

16.任何影響患者吞服藥物以及嚴(yán)重影響試驗(yàn)藥物吸收或藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的情況；

17.在進(jìn)入研究之前的7天內(nèi)患者接受過(guò)中效或強(qiáng)效的CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑、P-gp誘導(dǎo)劑和抑制劑；

18.研究治療首次用藥前1周內(nèi)接受中草藥抗腫瘤治療的患者；

19.急性或慢性胰腺炎患者；

20.患者正在使用或者既往長(zhǎng)期使用全身性糖皮質(zhì)激素治療；

21.既往有間質(zhì)性肺病、藥物性間質(zhì)性肺病、需要類固醇治療的放射性肺炎病史；或基線有急性發(fā)作或進(jìn)行性的，且研究者認(rèn)為不適合入組的癥狀，或判斷可能出現(xiàn)間質(zhì)性肺病而不適合入組的高風(fēng)險(xiǎn)因素；

22.對(duì)任何BPI-21668的活性或非活性成分、或?qū)τ贐PI-21668化學(xué)結(jié)構(gòu)類似或BPI-21668同類別的藥物有過(guò)敏反應(yīng)史的患者；

23.存在濫用藥物以及醫(yī)學(xué)、心理學(xué)或社會(huì)條件可能干擾參與研究或?qū)ρ芯拷Y(jié)果評(píng)估產(chǎn)生影響的患者；

24.任何不穩(wěn)定的或可能危及患者安全性及其對(duì)研究的依從性的狀況；

25.研究者認(rèn)為不適合參加本臨床研究。

Balstilimab和Zalifrelimab是Agenus開發(fā)的兩款腫瘤免疫單克隆抗體。Balstilimab是針對(duì)免疫檢查點(diǎn)，靶向于T細(xì)胞上的程序性死亡受體1（PD-1）的全人源單克隆抗體。Zalifrelimab是針對(duì)靶向于T細(xì)胞表面表達(dá)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）的全人源單克隆抗體。

主要入選標(biāo)準(zhǔn)：

1. 年齡≥18歲，女性；

2. 組織學(xué)確診的，局部進(jìn)展、不可手術(shù)和/或轉(zhuǎn)移性的宮頸鱗狀細(xì)胞癌、宮頸腺鱗狀細(xì)胞癌或?qū)m頸腺癌患者；

3. 病理檢查顯示PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（CPS≥1%）；

4. 無(wú)其他惡性腫瘤病史，但皮膚基底細(xì)胞癌、淺表性膀胱癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌除外；

5. 既往未接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑或T細(xì)胞共刺激藥物等治療，包括但不限于PD-1、PD-L1、CTLA4、Lag3等免疫檢查點(diǎn)阻斷劑、治療性疫苗等；

6. 腦轉(zhuǎn)移無(wú)癥狀、或經(jīng)治療后穩(wěn)定4周以上且不需要類固醇治療的；

7. 既往2年內(nèi)無(wú)需要系統(tǒng)治療的活動(dòng)性自身免疫性疾病，或具有自身免疫性疾病史或需要全身性使用類固醇/免疫抑制劑的綜合征病史。

        *具體入組標(biāo)準(zhǔn)按照倫理批準(zhǔn)方案為準(zhǔn)。

組長(zhǎng)單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 

主要研究者：吳令英 教授

MCLA-129是針對(duì)EGFR和c-Met雙靶點(diǎn)的雙特異性抗體。MCLA-129能夠同時(shí)阻斷EGFR和c-Met的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和存活，并且通過(guò)增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用和吞噬作用（ADCC和ADCP），進(jìn)一步提高對(duì)癌細(xì)胞的殺傷潛能。MCLA-129擬用于EGFR或MET異常的晚期實(shí)體瘤患者的治療。

該藥物的臨床研究已獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)（批件號(hào)：2021LP00339）。經(jīng)過(guò)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，保證臨床研究的科學(xué)性，符合醫(yī)學(xué)倫理性。這項(xiàng)研究擬面向全國(guó)招募大約300名患者納入臨床試驗(yàn)，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科王潔教授為主要研究者。

參加本項(xiàng)研究的主要條件：

1.      年齡≥18歲；

2.      必須具有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期非小細(xì)胞肺癌或其他實(shí)體瘤（包括但不限于頭頸癌、結(jié)直腸癌等）；

3.      既往接受過(guò)晚期實(shí)體瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)生疾病進(jìn)展、或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療不耐受、或拒絕標(biāo)準(zhǔn)治療；

4.      經(jīng)腫瘤組織檢測(cè)為EGFR陽(yáng)性和/或MET陽(yáng)性；

        EGFR陽(yáng)性包括：EGFR突變（包括20外顯子插入突變Exon20ins；三代EGFR-TKI耐藥突變，如C797S；經(jīng)典突變等）、或EGFR擴(kuò)增、或EGFR高表達(dá)；

        MET陽(yáng)性包括：MET 14外顯子跳躍突變、或MET擴(kuò)增、或 c-Met高表達(dá)。

5.      對(duì)于結(jié)直腸癌患者：經(jīng)檢測(cè)診斷未攜帶RAS或BRAF基因突變；

6.      對(duì)于劑量遞增階段，必須有可評(píng)估病灶；對(duì)于劑量擴(kuò)增階段和第二部分，必須至少有一個(gè)未經(jīng)局部治療的可測(cè)量病灶。

7.      無(wú)腦轉(zhuǎn)移，或腦轉(zhuǎn)移經(jīng)治療后無(wú)癥狀、且穩(wěn)定2周以上且不需要增加類固醇的劑量、且無(wú)腦出血風(fēng)險(xiǎn)。

01    中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院   王潔   腫瘤內(nèi)科

BPI-16350是貝達(dá)自主研發(fā)的抗腫瘤新藥，是具有全新結(jié)構(gòu)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 CDK4 和CDK6抑制劑。BPI-16350針對(duì)的靶點(diǎn)為CDK4/6，CDK4/6是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長(zhǎng)期(G1期)向DNA復(fù)制期(S期)轉(zhuǎn)變。BPI-16350能特異性地和CDK4/6結(jié)合而抑制其激酶活性，抑制癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)，將細(xì)胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。

試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)估BPI-16350在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和耐受性，初步評(píng)估BPI-16350在晚期實(shí)體瘤患者中的療效。

試驗(yàn)分類：安全性和有耐受性                                             試驗(yàn)分期：I 期

設(shè)計(jì)類型：(1) 劑量遞增研究：采用“3+3”的試驗(yàn)設(shè)計(jì)       (2)  擴(kuò)大入組研究

隨機(jī)化：非隨機(jī)化                          盲法：開放                   試驗(yàn)范圍：國(guó)內(nèi)試驗(yàn)

入組人數(shù)： 

(1) 劑量遞增研究：約入18-54例患者。

(2) 擴(kuò)大入組研究：每個(gè)劑量組約入組12例患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)：

(1) 組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為晚期實(shí)體瘤患者，現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療方案無(wú)法獲益，且不適合進(jìn)行以治愈為目的的手術(shù)切除或放射治療；

(2) 有RECIST V.1.1 定義的可測(cè)量病灶，既往接受過(guò)放療或其他局部治療的腫瘤病灶，僅在完成治療后明確記錄有在治療部位出現(xiàn)疾病進(jìn)展的情況下視為可測(cè)量病灶；

(3) 年齡≥18且≤70歲；

(4) 預(yù)期生存≥12周；

(5) 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分0-1；

(6) 有足夠器官功能，必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：

血液：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC) ≥1.5×109/L（1500/mm³），血小板 ≥100×109/L，血紅蛋白≥9 g/dL（90g/L）（篩查前 14 天內(nèi)未輸血、未使用粒細(xì)胞集落刺激因子）；

凝血功能：凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值且部分凝血活酶時(shí)間≤1.5倍正常值上限（ULN）；

肝臟：若無(wú)明確的肝轉(zhuǎn)移，血清總膽紅素≤1.5 ULN，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) ≤3.0 ULN；若有肝轉(zhuǎn)移，AST和ALT ≤5.0 ULN，總膽紅素≤ 3.0 ULN；若有明確的Gilbert綜合癥（非結(jié)合型高膽紅素血癥），總膽紅素≤ 3.0 ULN；

腎臟：血清肌酐（Scr）≤1.5 ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥60ml/min（根據(jù)Cockcroft and Gault公式）；

(7) 既往抗腫瘤治療或外科手術(shù)的所有急性毒性反應(yīng)緩解至基線嚴(yán)重程度或NCI CTCAE 版本4.03 ≤1 級(jí)（脫發(fā)或研究者認(rèn)為對(duì)患者無(wú)安全風(fēng)險(xiǎn)的其他毒性除外）；

(8) 對(duì)于絕經(jīng)前有生育可能的婦女必須在開始治療之前的7天內(nèi)做妊娠試驗(yàn)，血清妊娠試驗(yàn)必須為陰性，必須為非哺乳期；所有入組患者均應(yīng)在整個(gè)治療期間及治療結(jié)束后3個(gè)月采取醫(yī)學(xué)認(rèn)可的避孕措施；

(9) 自愿入組并簽署知情同意書，遵循試驗(yàn)治療方案和訪視計(jì)劃。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

(1) 接受研究藥物前28天內(nèi)（對(duì)于骨髓抑制藥物或治療）或14天內(nèi)（對(duì)于非骨髓抑制藥物或治療）曾接受其他抗腫瘤治療（包括化療、放療、免疫治療和試驗(yàn)性治療）；

(2) 既往接受過(guò)其他CDK4/6抑制劑的治療，如Abemaciclib（VERZENIO?，LY2835219）、Palbociclib（IBRANCE?，PD0332991）、Ribociclib（KISQALI^? ，LEE-011）、吡羅西尼（Birociclib，XZP-3287）、SHR-6390、Trilaciclib和G1T-38等；

(3) 符合下列任一心臟標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法解釋或心血管原因?qū)е碌南日讜炟驶驎炟?、室性心?dòng)過(guò)速、心室纖顫或心臟驟停。校正QT間期延長(zhǎng)【在靜息狀態(tài)下，3次心電圖（ECG）檢查得出的平均校正QT間期（男性QTcF>450msec或女性QTcF>470msec）】。各種有臨床意義的心律、傳導(dǎo)、靜息ECG形態(tài)異常，例如完全性左束支傳導(dǎo)阻滯，III度傳導(dǎo)阻滯，II度傳導(dǎo)阻滯，PR間期>250 msec；

(4) 有臨床意義的活動(dòng)性細(xì)菌、真菌或病毒感染（例如活動(dòng)性乙型肝炎（HBV），丙型肝炎（HCV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）和梅毒陽(yáng)性，入選時(shí)不要求對(duì)其他活動(dòng)性感染進(jìn)行篩查）；

(5) 接受過(guò)自體或同種異體器官或干細(xì)胞移植手術(shù)；在首次用藥前4周內(nèi)進(jìn)行過(guò)大手術(shù)或嚴(yán)重外傷的患者；

(6) 在進(jìn)入研究之前的7 天內(nèi)患者接受過(guò)以下治療：已知是中效或強(qiáng)效的CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑，以及主要通過(guò)CYP2C19 代謝的藥物；或食用過(guò)西柚和西柚汁；

(7) 研究治療首次給藥前1周內(nèi)接受中草藥抗腫瘤治療的患者；

(8) 有原發(fā)CNS惡性腫瘤。經(jīng)局部治療失敗的CNS轉(zhuǎn)移患者。對(duì)于無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移、或臨床癥狀穩(wěn)定且無(wú)須類固醇激素和其他針對(duì)腦轉(zhuǎn)移治療≥28天的患者可以入組；

(9) 過(guò)去5年內(nèi)曾患有其他惡性腫瘤，但經(jīng)過(guò)根治性治療的皮膚基底細(xì)胞癌和宮頸原位癌除外；

(10) 首次用藥前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生動(dòng)/靜脈血栓事件，如腦血管意外（包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、腦梗塞）、深靜脈血栓及肺栓塞等；

(11) 已知存在的家族性和/或獲得性血栓傾向，如存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險(xiǎn)因素而具有高血栓栓塞傾向；

(12) 任何影響患者吞服藥物的情況，以及嚴(yán)重影響試驗(yàn)藥物吸收或藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的情況，包括難以控制的惡心嘔吐、慢性胃腸道疾病，胃腸道切除或手術(shù)史等；

(13) 已知對(duì)研究藥物或任一輔料嚴(yán)重過(guò)敏；

(14) 存在濫用藥物以及醫(yī)學(xué)、心理學(xué)或社會(huì)條件可能干擾參與研究或?qū)ρ芯拷Y(jié)果評(píng)估產(chǎn)生影響的患者；

(15) 任何不穩(wěn)定的系統(tǒng)性疾?。òɑ顒?dòng)期的≥CTCAE 2級(jí)的臨床嚴(yán)重感染、藥物無(wú)法控制的高血壓、不穩(wěn)定心絞痛、充血性心力衰竭、嚴(yán)重的肝腎或代謝性疾病等）；

(16) 任何不穩(wěn)定的或可能危及患者安全性及其對(duì)研究的依從性的狀況；

(17) 研究者認(rèn)為不適合參加本試驗(yàn)的其他情況。