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      溴結(jié)構(gòu)域和末端外結(jié)構(gòu)域蛋白（BET）包括BRD2/3/4/T 四個(gè)亞型，在多種原癌基因如 MYC、 BCL2 等的轉(zhuǎn)錄表達(dá)調(diào)控中起重要作用，近年來成為重要的癌癥治療靶點(diǎn)。早期發(fā)現(xiàn)的BET抑制劑會(huì)導(dǎo)致靶蛋白BRD4 的表達(dá)增加，可能是其藥效不佳的原因之一。貝達(dá)自主研發(fā)的BPI-23314是一種全新結(jié)構(gòu)的、強(qiáng)效、高選擇性、且具有靶點(diǎn)蛋白降解作用的小分子口服BET抑制劑。

      體外試驗(yàn)顯示，BPI-23314具有廣泛的抗腫瘤細(xì)胞增殖作用，包括多種血液瘤和實(shí)體瘤細(xì)胞；BPI-23314可顯著降低MYC、BCL2基因的轉(zhuǎn)錄，從而將MV-4-11 急性髓系白血病細(xì)胞周期阻滯在G1靜息期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在多種血液瘤和實(shí)體瘤異種移植腫瘤藥效模型中，BPI-23314可劑量依賴性地抑制腫瘤生長，甚至導(dǎo)致腫瘤消退。值得注意的是，BPI-23314在MV-4-11細(xì)胞和異種移植物的腫瘤中不但不增加BRD4蛋白的累積，而且還可以將BRD4蛋白降解。這是它區(qū)別于其它BET抑制劑的特性之一，可能是其具有較好體內(nèi)藥效的原因之一，在未來的臨床開發(fā)中可能降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。

     BPI-23314作為一種新型口服小分子BET抑制劑，已于2019年3月獲得中國NMPA的IND批準(zhǔn)，目前正在急性髓系白血病中進(jìn)行I期臨床研究。

      致癌性的NTRK基因融合在常見癌種中發(fā)生率低，但在包括兒童惡性腫瘤在內(nèi)的罕見癌種中發(fā)生率很高。第一代TRK抑制劑在攜帶NTRK融合的癌癥治療中取得了巨大成功，具有高緩解率和很長的緩解持續(xù)時(shí)間。然而，獲得性耐藥突變?nèi)鏣RKA G595R或TRKC G623R成為了新的亟待解決的問題。

      貝達(dá)藥業(yè)致力于開發(fā)對(duì)原發(fā)TRK融合及一代TRK抑制劑的常見獲得性耐藥突變均有效的二代抑制劑，通過結(jié)構(gòu)建模指導(dǎo)合理藥物設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)了具有理想活性及優(yōu)越類藥性質(zhì)的二代TRK抑制劑BPI-28592。BPI-28592是一個(gè)新的化學(xué)實(shí)體，對(duì)各種原發(fā)TRK融合蛋白具有亞納摩爾水平的效價(jià)。更重要的是，對(duì)于一代TRK抑制劑耐藥的患者中檢測到的常見突變，該分子依然表現(xiàn)出低納摩爾水平的抑制活性，例如TRKA G595R、TRKA F589L、TRKA G667C和TRKC G623R等。

      BPI-28592在激酶譜掃描中具有高度選擇性。在細(xì)胞水平上，BPI-28592能夠劑量依賴性地阻斷TRK蛋白磷酸化及其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并抑制TRK融合及其突變型細(xì)胞系的增殖。此外，BPI-29592在TRK融合及其突變型細(xì)胞系的移植瘤模型中具有良好的藥效。在臨床前毒理學(xué)研究中，BPI-28592在多個(gè)臨床前種屬中表現(xiàn)出高口服暴露量、良好的ADME性質(zhì)和很寬的治療窗口。

      綜上，貝達(dá)開發(fā)的BPI-28592是一種全新、強(qiáng)效、選擇性的二代TRK激酶抑制劑。該分子于2020年4月28日獲得臨床批件，并計(jì)劃在2020年進(jìn)入I期臨床開發(fā)。