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9月16日-21日，2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)-虛擬會(huì)議舉行。貝達(dá)藥業(yè)甲磺酸貝福替尼（BPI-D0316）和貝伐珠單抗注射液（MIL60）臨床研究成果以壁報(bào)形式在會(huì)議上展示。

評(píng)估貝福替尼對(duì)比?？颂婺嶙鳛樵诩韧唇?jīng)治療的EGFR敏感突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者一線治療中的療效和安全性的III期臨床研究

01 研究背景

研究顯示表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)在治療晚期EGFR突變方面比化療展現(xiàn)出更好的療效。然而，大多數(shù)患者在接受第一代/第二代EGFR-TKIs治療后會(huì)出現(xiàn)不同程度的耐藥性。貝福替尼(Befotertinib) 是第三代EGFR-TKI，對(duì)EGFR敏感突變(19號(hào)外顯子缺失和21號(hào)外顯子L858R突變)或T790M突變具有選擇性。該療效已在II期研究(NCT03861156)中得到證實(shí)。該研究報(bào)告表明，在接受一代EGFR-TKI治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展并已確診為EGFR T790M突變的非小細(xì)胞肺癌患者中，接受貝福替尼治療后，患者客觀應(yīng)答率(ORR)為64.8%，疾病控制率(DCR)為95.2%?；谏鲜鲅芯砍晒覀冮_展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、平行對(duì)照的III期研究(NCT04206072)，以評(píng)估貝福替尼對(duì)比?？颂婺?icotonib)作為在既往未經(jīng)治療的EGFR敏感突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者一線治療中的療效和安全性。

02 患者入選標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用優(yōu)效設(shè)計(jì)，研究納入年齡≥18歲局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌EGFR突變陽(yáng)性（19號(hào)外顯子缺失或21外顯子L858R突變，兩者單獨(dú)存在或與其他EGFR位點(diǎn)突變共存均可）的未接受治療的患者。

03 研究方案

符合條件的患者將被隨機(jī)分配到服用埃克替尼(口服125 mg Tid)或貝福替尼 (75 mg QD; 21天/周期。治療1個(gè)周期后，若未發(fā)生CTCAE 4.03≥2級(jí)的血小板降低或頭痛，則升高劑量至100 mg QD，否則將維持75 mg QD)，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展(RECIST v1.1)，滿足退出標(biāo)準(zhǔn)或研究終止標(biāo)準(zhǔn)。

04 研究終點(diǎn)

主要終點(diǎn)是由獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。次要終點(diǎn)是客觀緩解率、疾病控制率、顱內(nèi)客觀緩解率(iORR)、顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期(iPFS)、總生存期(OS)、緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)和安全性。

05 統(tǒng)計(jì)分析

本研究貝福替尼組和?？颂婺峤M人群皆為既往未經(jīng)治療的EGFR敏感突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，樣本量是在假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.625情況下指定的。相應(yīng)的PFS由?？颂婺峤M預(yù)期的10個(gè)月增加到貝福替尼組的16個(gè)月，檢驗(yàn)效能取86%，檢驗(yàn)水準(zhǔn)單側(cè)取0.025，20%的脫落率。

06 目前進(jìn)展

這項(xiàng)研究已在中國(guó)的40家中心進(jìn)行。截至2020年12月18日，患者招募工作已完成。患者數(shù)據(jù)目前正在隨訪。

評(píng)估MIL60聯(lián)合紫杉醇/卡鉑與貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑治療晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）初治受試者的有效性和安全性的III期臨床研究

01 研究方案

MIL60是貝伐單抗的生物類似藥，可結(jié)合和抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。本研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、陽(yáng)性藥對(duì)照的III期臨床研究（NCT03196986），主要評(píng)估MIL60聯(lián)合紫杉醇/卡鉑與貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑治療晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）初治受試者的有效性和安全性。主要終點(diǎn)是比較兩組治療晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞NSCLC患者12周的客觀緩解率（ORR12）。次要終點(diǎn)包括18周的客觀緩解率（ORR18）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和總生存期（OS）。探索性目的包括群體藥代動(dòng)力學(xué)（Pop PK）特征和免疫原性。

以1:1的比例隨機(jī)分配到MIL60（15 mg/kg）聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療組（MIL60組）或貝伐珠單抗（15 mg/kg）聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療組（BEV組）中，分層因素包括性別、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因狀態(tài)（野生型vs突變型），以及有無(wú)腦轉(zhuǎn)移。本研究計(jì)劃入組510例受試者，MIL60組和貝伐珠單抗組各入組255例。研究間期每例受試者接受每3周（±3天）為一個(gè)治療周期的治療，隨后進(jìn)行MIL60單藥（7.5mg/kg）維持治療，直至出現(xiàn)PD、無(wú)法耐受的毒性反應(yīng)、采用其他抗腫瘤治療、撤回知情同意、失訪、死亡或整個(gè)研究結(jié)束。

02 研究結(jié)果

2017年8月23日至2019年5月8日，517名患者被隨機(jī)分為MIL60組（n=257）和BEV組（n=260）。

在全分析人群（FAS）中，截止到2019年8月1日，MIL60組和BEV組的ORR12分別為48.6%和43.1%。兩組IREC評(píng)估的ORR12比值（含分層因素）為1.14，其90% CI為（0.970，1.332），在預(yù)先規(guī)定的等效邊界內(nèi)（0.75-1/0.75）。

次要終點(diǎn)分析基于2020年10月31日的更新數(shù)據(jù)。MIL60的中位DOR為5.7個(gè)月（95% CI 4.5-6.2），BEV的中位DOR為5.6個(gè)月（95% CI 4.3-6.4）。中位PFS（7.2個(gè)月vs. 8.1個(gè)月；HR 1.01，95% CI 0.78-1.30，p=0.9606）和OS（19.3個(gè)月vs. 16.3個(gè)月；HR 0.81，95% CI 0.64-1.02，p=0.0755）無(wú)顯著差異。兩組的安全性和耐受性相似。

MIL60組和BEV組的不良事件（TEAE）（99.6% vs. 98.8%）和不良反應(yīng)（TRAE）（78.9% vs. 81.1%）相似。3級(jí)及3級(jí)以上TEAE（70.3% vs. 72.6%）、3級(jí)及3級(jí)以上TRAE（34.4% vs. 39.0%）、嚴(yán)重不良事件（SAE）（28.1% vs 28.6%）、與MIL60/貝伐珠單抗相關(guān)的SAE（15.2% vs 16.2%）、導(dǎo)致死亡的TEAE（2.0% vs 1.9%）均無(wú)顯著差異。

MIL60和貝伐珠單抗在血漿中的暴露量[AUC和達(dá)峰濃度（Cmax）]無(wú)顯著性差異，說(shuō)明MIL60和貝伐珠單抗在晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞NSCLC受試者中具有相似的Pop PK的特征。

MIL60組和貝伐珠單抗組均無(wú)受試者在接受研究藥物后出現(xiàn)ADA陽(yáng)性。對(duì)所有ADA陽(yáng)性的受試者均進(jìn)行了NAb檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果均為陰性。

03 結(jié)論

MIL60與BEV治療非鱗狀NSCLC的臨床療效相當(dāng)，其安全性、Pop PK和免疫原性與BEV相似。