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攻克肺癌:丁列明十年磨一藥
日期: 2014-01-07
來源:《福布斯中文網》
架一副書生眼鏡，說話始終帶著浙江嵊州口音的丁列明，正迎來創(chuàng)業(yè)旅程上干勁兒最足的時刻——2011年8月12日北京人民大會堂，中國第一例小分子靶向抗癌藥凱美納（?？颂婺幔┰谑粚萌舜蟪Ｎ瘯蔽瘑T長桑國衛(wèi)、衛(wèi)生部長陳竺、工程院院士孫燕等500多位官員和專家的見證下隆重發(fā)布。這一標志中國癌癥治療史上里程碑的創(chuàng)新藥凱美納，正帶給丁列明和他的伙伴們一個新世界，一個更為寬闊的舞臺和浩大的市場在他們面前漸次鋪陳開去。
2013年8月份世界最權威的醫(yī)學雜志《柳葉刀》腫瘤篇（The Lancet Oncology）向世界播報了該新藥的臨床研究結果，成為第一個在該雜志發(fā)表臨床研究的中國創(chuàng)制新藥。而在此之前，國際最大的臨床數(shù)據(jù)庫Citeline發(fā)布的2012年新藥研發(fā)年度報告（Pharma R & D Annual Review）中，凱美納被列入該年度全球上市的33個新藥名單中，是中國歷史上第一個被國外機構認可的自主研發(fā)的創(chuàng)新藥。
作為回國創(chuàng)業(yè)的醫(yī)學博士，丁列明成功了，實現(xiàn)了把凱美納從實驗室?guī)У焦S的一大步；而作為企業(yè)家的丁列明正迎來創(chuàng)業(yè)旅程上的第二次挑戰(zhàn)，他將構建怎樣的醫(yī)藥王國，凱美納將如何深耕市場？前一步他用了10年時間，后一步則在時間和空間上都充滿了各種可能。
丁列明從農村到浙江醫(yī)科大學，再到美國小石城的醫(yī)學博士、病理科執(zhí)業(yè)醫(yī)師，一直安居象牙塔，是一個極為理性平實、甚至有時“一根筋”的人。而正是這“一根筋”的執(zhí)著，讓他成為凱美納整個團隊的核心，帶領大家熬過創(chuàng)新藥十年的隧道期。當理想已經照進現(xiàn)實，他仍心有余悸，“知道難也沒想到這么難，如果早知道這么難，當初可能就沒有這個決心了?！彼呛堑卣f。
2002年7月，丁列明和他的創(chuàng)業(yè)伙伴王印祥博士、張曉東博士做了一個重要的決定，把已初步完成實驗室篩選的小分子靶向抗癌藥項目帶回中國開發(fā)研究。2003年1月，在杭州注冊成立了浙江貝達藥業(yè)有限公司，啟動該新藥的臨床前研究。新藥研發(fā)對全世界來說，都是件艱難的事，高投入、長周期、高風險，還有無數(shù)的技術困難。
而在創(chuàng)新土壤薄弱的中國，更是難上加難，國內藥企對新藥研發(fā)都敬而遠之，幾乎無人問津，丁列明和王印祥就在大家質疑的目光下，開始了中國創(chuàng)新藥的艱難之旅。從分子、細胞水平的化合物篩選到動物腫瘤模型的藥效驗證，從化合物放大合成到動物體內藥代動力學研究和安全性評估，他們克服了無數(shù)的技術難關和障礙，終于找到一個穩(wěn)定、療效佳、安全的候選藥物化合物，這一過程用去了近3年時間。
無休止的試驗，建立、推翻，再建立、再推翻，這本身就是一種極其漫長而枯燥的煎熬。丁列明和他的伙伴們經歷了很多激動人心的時刻，但大多數(shù)卻又被自我否定和沮喪所代替，在欣喜與沮喪的不斷交織中，這個如行走在黑暗隧道中的探索最終迎來了曙光。
在完成臨床前研究后，就要向國家藥管部門申請臨床試驗許可。在任何國家，新藥的審批和上市都是一個非常嚴謹?shù)倪^程。此時的凱美納作為研發(fā)新藥，必須按照國家藥品管理要求向藥監(jiān)局申請臨床試驗許可，就算順利的情況下也會耗時一年或更長。這對企業(yè)而言是非常難熬的一年。因為這期間，除了等待，還是等待。
在惆悵糾結了多個夜晚后，丁列明鼓起勇氣給時任浙江省委書記的習近平寫了一封信。出乎他意料的是，習近平很快給了批示，要求有關部門幫助協(xié)調。上報7個月后，于2006年6月獲得了臨床試驗的批文。
但沒有時間放松，丁列明和他的團隊接著就投入到臨床試驗這場新的戰(zhàn)斗中，這又是一個嶄新的考驗。
凱美納臨床試驗一期主要是觀察藥物的安全性，需要劑量爬坡。為確保受試者的安全，須從很低的劑量開始。而試驗先在健康志愿者中開始。相對病人而言，健康受試者易找并便于評判，因病人有各種疾病癥狀，又需要其他藥物治療，干擾因素較多，出現(xiàn)不良反應不易區(qū)分。
但并非每一種新藥都被允許在健康志愿者身上做試驗，傳統(tǒng)的抗癌藥就因毒副作用只能在腫瘤病人身上做。因凱美納屬于靶向抗癌藥，只針對癌細胞作用，在動物試驗中顯現(xiàn)很好的安全性。因此，藥監(jiān)部門和醫(yī)院的倫理委員會都同意凱美納在健康受試者中進行一期臨床試驗。
爬坡試驗從很低的每天25毫克開始，50、75、100、125 毫克……逐步遞升。受試者一直像沒事一樣，毫無異樣表現(xiàn)。一直爬到每天1,025毫克，受施者仍沒呈現(xiàn)任何不良反應。“這個過程持續(xù)了7-8個月，因為我們根據(jù)臨床前研究和參考資料，可能治療劑量范圍在250-500毫克之間，就沒有繼續(xù)嘗試下去，沒有爬到受施者不可耐受的壯態(tài)?！倍×忻髡f。同時，他們進行了血藥濃度、半衰期、體內分布、排泄和代謝等具體數(shù)據(jù)的詳細收集。
有了安全性和藥物代謝數(shù)據(jù)，就開始臨床二期的療效和治療劑量探索，這必須在腫瘤病人身上進行。專家們根據(jù)一期研究設計了逐步遞升的劑量方案： 75毫克一天三次，100毫克一天三次，125毫克一天三次……奇跡很快出現(xiàn)了，第一個使用的患者是一個其他腫瘤藥物治療失敗的晚期肺癌病人，用后的第一個星期，他的癥狀明顯改善，一個月后腫瘤明顯縮小，開始下床如正常人一般走動?！爱敽孟鬟^來時，我們非常興奮和激動?！倍×忻髡f。
在二期臨床試驗中，專家們把3個病人歸為一組，循序入組。在75毫克劑量組，大多數(shù)病人的腫瘤得到控制，不再生長；當把劑量提高到100毫克時，有20%的病人出現(xiàn)腫瘤縮小，這顯然是質的變化，讓博士們非常興奮。當劑量繼續(xù)提升到125毫克時，有30%病人的腫瘤縮小了。最終研究專家根據(jù)藥物半衰期、血藥濃度等各項指標，把125毫克每天三次的劑量推薦給Ⅲ期臨床研究。
2008年底，是凱美納三期臨床試驗計劃開始的時候，但丁列明此時卻遭遇到了前所未有的困境。經歷了臨床前、臨床一期和二期的試驗階段，貝達運營資金已經告罄，并且此時還欠銀行3,000萬，再也沒有有價資產抵押貸款，他們把個人賬戶上的股票賣了，創(chuàng)業(yè)同伴的住房抵押了，做完這些，也只夠付銀行利息。丁列明滿世界找錢，但就是找不到錢，有一家美國基金本想投資，但最終因金融危機的影響而取消。
“當時，無論是資金壓力還是心理壓力都非常大，現(xiàn)在回頭看，大家都說我們的選擇很英明很有魄力，但當時真是很難的……”丁列明說不下去了！
丁列明的顧慮并非沒有道理，在臨床試驗過程中新藥失敗的案例不勝枚舉，一期好了，二期失敗了，二期好了，三期失敗了，高風險和長周期讓很多投資人和創(chuàng)業(yè)者望而卻步。
而凱美納臨床三期試驗選擇的又是陽性對照雙盲試驗，非常嚴謹，也非常昂貴。從全國27家醫(yī)院入選400個肺癌晚期病人，其中200個病人服用凱美納，200個病人服用陽性對照藥。臨床對照藥選的是阿斯利康出品的易瑞沙（吉非替尼），它是當時市場上最好的抗肺癌藥，一顆550元。光買對照藥就花了2,600萬，而總研發(fā)費用5,000多萬。在此資金危機關頭，貝達所在的杭州余杭區(qū)政府雪中送碳，借款1,500萬，幫貝達啟動了凱美納三期臨床試驗。
從世界新藥研發(fā)范圍來看，即使是國際大藥企，選擇頭對頭比較也不是件容易的事。一般研究都是選擇與安慰劑（淀粉做的空藥片）做對照，只要該新藥稍微好一點，就能凸顯治療效果。但選擇和市場上已經確認的陽性藥，且是市場上最好的藥去比，如果出現(xiàn)的結果是比安慰劑要好，但比對照藥差，那么新藥就會處在非常尷尬的市場地位而萬劫不復。
且凱美納臨床三期試驗采用的是科學雙盲試驗。所謂雙盲，就是病人和醫(yī)生都不知道病人服的是凱美納還是對照藥，當然貝達也不知道。不到最后一刻，誰也不知道結果如何。每盒藥都編成了代碼，而代碼背后的盲底只有獨立第三方-臨床試驗CRO公司知道。
2010年6月15日，是丁列明終身難忘的一個日子，這是一個決定他和他的伙伴們命運的時刻。凱美納臨床三期試驗結果將被揭盲，密封的盲底將由Ⅲ期臨床研究的領導者孫燕院士在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院正式揭開。那一刻丁列明沒有去現(xiàn)場，他焦急地在辦公室等待，什么也沒做，半欠著身子，只是盯著電話，不知命運之神將帶他去何處。當電話那頭傳來，治療組的療效和安全性都優(yōu)于對照組的時候，他禁不住熱淚盈眶，很久很久未動，很少喝酒的他那晚和同事們去西湖邊一起喝醉了。
凱美納臨床三期結果的確令人興奮，主要療效指標PFS（無進展生存期）凱美納是137天，易瑞沙是102天，凱美納高出34%。其二，安全性更好，沒有傳統(tǒng)抗腫瘤藥的不良反應，如抑制白細胞，掉頭發(fā)，嚴重消化道不良反應等。主要不良反應為腹瀉和皮疹，發(fā)生率分別是40%和18%，明顯低于對照組的49%和27%。其三，凱美納治療窗口（可提升最大劑量空間范圍）要遠遠高于易瑞沙，其最大耐受劑量可達625mg，每天三次，是治療劑量的5倍，而進口藥只有1-2倍。這個空間越大，意味著藥物越安全，且對某些病人有更大的治療空間。
2010年7月，貝達藥業(yè)向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請凱美納新藥證書，這是一個比新藥臨床試驗申請更為復雜和漫長的過程，不但要核查臨床試驗結果，還需核查新藥生產的整個過程，就算沒有節(jié)外生枝，往往需要一年半時間。在博士們?yōu)榇朔鸽y的時候，國家重大新藥創(chuàng)制專項、科技部、衛(wèi)生部等部門給予了大力的支持。 11個月后，貝達藥業(yè)獨立研發(fā)的創(chuàng)新藥凱美納獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥證書，成為中國首個具有完全自主知識產權的小分子靶向抗癌創(chuàng)新藥。
2011年8月12日，對丁列明和貝達來說是個倍感榮耀的日子，在人民大會堂凱美納的上市發(fā)布會上，衛(wèi)生部部長陳竺高度評價，稱凱美納的成功堪比民生領域的“兩彈一星”，而國家“十一五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項技術總師桑國衛(wèi)院士則把凱美納的研制成功，標志為中國從仿制到創(chuàng)新的歷史性轉折。
他們的腳步沒有停止，國家藥監(jiān)局要求他們繼續(xù)凱美納上市以后的四期臨床研究。在1年半的時間內，收集了6,000多名病人的用藥數(shù)據(jù)，進一步證明凱美納的療效和安全性。
本著要做中國人用得起的抗癌藥的初衷，貝達與中國藥促會合作，展開了后續(xù)免費用藥項目，即用藥六月后，凡是治療有效的病人，后續(xù)用藥免費，大大緩解了長期用藥病人的經濟壓力。至今，已有6,000多肺癌患者獲得凱美納后續(xù)免費用藥。這一數(shù)據(jù)本身就是凱美納療效的最佳注腳，因為這些病人大都是肺癌晚期病人，其他藥物和治療已經失敗，通常生存期只有3-6個月。
在凱美納問世之前，在市場上的小分子靶向抗癌藥就是阿斯利康的易瑞沙和羅氏制藥的特羅凱（厄羅替尼），每月費用分別是16,500元和19,800元。凱美納在靶向治療市場的強勢崛起，以每月11,800元的最優(yōu)性價比，擾亂了跨國企業(yè)的陣腳。從2011年8月到2012年8月的第一個完整上市年，銷售額就由零達到2.5億元的突破，創(chuàng)中國新藥上市第一年最高銷售紀錄！2012年全年銷售3.12億元，預計2013年銷售5億元。在公司所在的浙江省，凱美納的市場占有率已達60%。
凱美納旗開得勝的首要原因在于它對中國病人的確切療效和安全性，它是在中國病人中完成的所有臨床研究，其研究結果完全適用所有中國病人，換句話說，是為中國病人量身定做的。專家指出藥物的療效和安全性會因人種而異，而進口藥主要在外國病人身上完成，其用法用量并不一定適合中國人，事實上，很多有經驗的中國醫(yī)生會在實際使用中調整進口藥劑量。
另一重要原因自然是丁列明麾下的市場銷售精英團隊。凱美納在業(yè)內有口皆碑，吸引了一大批同業(yè)資深的醫(yī)藥銷售精英。如貝達的銷售副總就來自羅氏的銷售總監(jiān)，市場副總則來自阿斯利康的原銷售總監(jiān)。他們又帶來了很多優(yōu)秀的部下，有的甚至放棄經理位置加入貝達團隊，“這些都是業(yè)界高手，他們加入貝達本身就很說明問題?！倍×忻髡f。優(yōu)秀的團隊吸引了世界頂尖生物制藥企業(yè)安進（Amgen）的關注和興趣，談判半年后，2013年9月安進和貝達成立合資公司，負責銷售安進即將在中國上市的另一靶向抗癌藥。
在國家重大新藥創(chuàng)制專項的支持下，多項凱美納的臨床研究，包括針對EGFR突變和非小細胞肺癌病人的一線治療，特殊人群的治療方案的優(yōu)化及其他腫瘤治療的探索研究等都在有條不紊的推進中。某些領域已呈現(xiàn)出非常鼓舞人心的結果，意味著更多的病人可使用凱美納治療，其市場和銷售也自然擴大。
同時，貝達藥業(yè)也在積極投入展開其他新藥，特別是抗腫瘤藥的研發(fā)。針對不同的靶點，尋找治療不同腫瘤的藥物，特別是針對耐藥病人的治療，丁列明說，抗腫瘤藥面臨的最大問題就是耐藥性。癌細胞也像達爾文的“適者生存”一樣，敏感細胞很快死掉，而那些具有抗藥性的細胞活了下來，這時藥物就失效了。而如果聯(lián)合使用不同靶點的藥物，就可能夠改進療效，至少減緩耐藥發(fā)生。
作為已經轉型為一個企業(yè)家的丁列明來說，現(xiàn)在他最主要的任務已經由早期的研發(fā)轉為經營管理，一是要確保凱美納產品質量和生產的安全性，二是銷售渠道的管理，“因為凱美納的名氣大了，已經有假冒藥出現(xiàn)?！?/p>
雖然凱美納上市業(yè)績耀眼，但丁列明還是面臨著很多的困難，從招標、進院、推廣到醫(yī)保目錄都令人撓頭。要進院銷售，前提是完成招標備案，后者因地而異，復雜而漫長。雖然凱美納已上市2年多，但完成招標的省份不到10個，進院銷售的大醫(yī)院僅5%。這大大影響了凱美納的處方使用。因有些醫(yī)院明文規(guī)定不能開外購處方，即使病人拿到外購處方心里也會犯嘀咕，為什么不直接在醫(yī)院里配藥？
實際上，丁列明還曾面臨一條非常輕松的路。在凱美納剛剛上市不久，就有一家世界知名制藥巨頭找到丁列明，愿意出2.5億美元甚至更高價完全收購。巨額的出價，這對一直為資金屢陷困境頗為焦慮的丁列明等人來說，幾乎是一個無法抵擋的誘惑。
但是，內心的使命感讓丁列明和他的伙伴們堅持了初衷。他說，我們的確非常需要錢，一路走來，深感沒錢的痛苦。凱美納上市時，我們欠了銀行1.5億，但我們不能拿凱美納去換錢，再高的價也不能賣。像其他新藥一樣，抗腫瘤藥一直是進口藥的天下，而他一直想做中國人自己的抗癌藥，讓更多的中國癌癥患者用得起。
如果把凱美納專利權賣掉，凱美納很可能會面臨兩個截然不同的命運：一是外資公司可能以更高價格在中國市場進行銷售；二是可能被迅速雪藏，束之高閣，外資公司則繼續(xù)銷售自己已有的抗肺癌藥物。這兩種命運無論哪一種，都是丁列明所不愿意看到的，“且不說別的，假如就這樣賣掉的話，我們無顏面對一直給我們大力支持的眾多專家和領導?！?/p>
丁列明把十年磨一劍的成功歸納為產品、團隊和政府與專家的支持，是幾股力量加在一起有了貝達的今天。但在丁列明的大學同學、浙江大學藥學院教授陳樞清看來，丁列明作為企業(yè)家角色的魄力和決心也是無法忽視的，深知創(chuàng)制新藥艱難的他很清楚凱美納從實驗室走到藥房的十年間，丁列明承擔了多少令人崩潰到要放棄的時刻。
雖然凱美納已經被浙江省列入醫(yī)保，被山東青島列入大病救助范疇，病人只需付20%的費用，就能用上凱美納，大大減輕了他們的經濟負擔。但在中國的醫(yī)療體系中，進入國家社保幾乎是所有藥品銷售的“金字招牌”。丁列明說，凱美納計入社保目前尚無明確的時間表，但急不得，關鍵取決于國家政策。
現(xiàn)在全國每年新發(fā)肺癌病人有60萬，且霧霾助長不斷增加的趨勢，凱美納治療的是非小細胞肺癌，而肺癌里面80%是肺小細胞癌癥，可以適用的病人至少達到50萬，但現(xiàn)在真正多少人在用呢，凱美納加之另兩種進口藥，三種藥加起來中國不過4萬-5萬人在用。凱美納上市二年多，已有近3萬人在用。
凱美納問世后，隨著市場行情一路走俏，曾被一位醫(yī)院院長一句“從不與國產藥打交道”而無情趕出辦公室的丁列明，成了風投眼中的“香餑餑”。2013年初貝達已經委任中金證券作為承銷商做上市的準備工作。
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