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【財眼觀兩會】全國人大代表丁列明：資本對創(chuàng)新藥的過度追捧或?qū)е屡菽F(xiàn)象

中新經(jīng)緯客戶端3月3日電 (王全寶)每年全國兩會上，醫(yī)藥是代表委員熱議的話題。尤其是2015年中國開啟藥審系列改革后，中國創(chuàng)新藥的研發(fā)和競爭力問題更是引發(fā)代表委員們的關注。

作為新藥研發(fā)的實踐者，國家高層次人才計劃專家、國家“重大新藥創(chuàng)制”專項總體組專家的丁列明，在2003年創(chuàng)建貝達藥業(yè)，研發(fā)出中國首個擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌藥——鹽酸?？颂婺幔瑯?gòu)建了國內(nèi)領先的腫瘤分子靶向藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化平臺，他主持或參與國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項等課題。

當下，中國創(chuàng)新藥競爭力如何？如何實現(xiàn)創(chuàng)新藥由跟蹤創(chuàng)新向源頭創(chuàng)新的轉(zhuǎn)型？政府和市場如何支持創(chuàng)新藥的發(fā)展？為此中新經(jīng)緯專訪了全國人大代表、中國藥促會副會長、貝達藥業(yè)董事長兼首席執(zhí)行官丁列明。

全國人大代表、中國藥促會副會長、貝達藥業(yè)董事長兼首席執(zhí)行官丁列明

　中國創(chuàng)新藥“卡脖子”技術瓶頸待突破

中新經(jīng)緯：從全球來看，目前中國創(chuàng)新藥處于什么位置？

丁列明：近年來中國醫(yī)藥市場規(guī)模增長迅速，目前已成為僅次于美國的全球第二大醫(yī)藥市場。與此同時，中國創(chuàng)新藥研發(fā)的能力和規(guī)模也逐漸提升和擴大，新藥上市的速度越來越快，品種也越來越多，創(chuàng)新藥行業(yè)也得到大力發(fā)展。

2019年的麥肯錫報告顯示，中國的醫(yī)藥創(chuàng)新水平已從國際第三梯隊(以印度，巴西等國為代表)上升到第二梯隊(以日本和歐洲國家為代表)。

總體來說，中國創(chuàng)新藥的研發(fā)已經(jīng)有了明顯的提升和發(fā)展，已經(jīng)進入“百家爭鳴，百花齊放”的好時期，接下來需要進一步提升自主創(chuàng)新的水平，向first-in-class(同類第一)轉(zhuǎn)變，需要完善對藥物創(chuàng)新的定位和布局，加強上游和基礎研究、加強交叉學科的拓展、加強多方合作和資源共享。相信未來5-10年，中國將會研制出多個重磅新藥，造福于全世界的患者。

中新經(jīng)緯：如果從產(chǎn)業(yè)角度看，該如何評價中國創(chuàng)新藥的發(fā)展水平？

丁列明：從產(chǎn)業(yè)角度來看，目前中國創(chuàng)新藥研發(fā)模式大致可以分為三大方陣：第一大方陣是較早成立的，先前以做仿制藥為主的大型醫(yī)藥公司，但現(xiàn)階段已經(jīng)開始積極轉(zhuǎn)型做創(chuàng)新藥；第二大方陣是由海歸科研人士回國創(chuàng)辦的研發(fā)型醫(yī)藥公司；第三大方陣是國內(nèi)的科研院所和高校，積極探索“產(chǎn)學研”與“轉(zhuǎn)化醫(yī)學”為國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)提供大力支持與拓展方向。

目前，中國不斷涌現(xiàn)出大量新興的創(chuàng)新藥公司，并有著豐富的產(chǎn)品管線布局，中國的創(chuàng)新藥研發(fā)已經(jīng)出現(xiàn)了“你追我趕”的積極上進狀態(tài)。但要注意的是，由于中國創(chuàng)新藥起步較晚，起點也不夠高，國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)水平要想趕超西方發(fā)達國家的創(chuàng)新藥行業(yè)還需時日，還有很多環(huán)節(jié)需要進一步完善，以及一些“卡脖子”的技術瓶頸有待突破。

中新經(jīng)緯：從國際比較來看，衡量創(chuàng)新藥的核心指標有哪些？

丁列明：創(chuàng)新藥的核心首先是藥，然后是創(chuàng)新。創(chuàng)新是工具、是途徑，藥是目的、是終點。

從核心“藥”這個角度出發(fā)，創(chuàng)新藥的首要指標應該包括：(1)是否能解決目前重要的未滿足的臨床需求，解決一些領域，比如一些腫瘤疾病和罕見疾病，無藥可醫(yī)的境地；(2)在出現(xiàn)地區(qū)甚至全球公共衛(wèi)生危機時，比如當下形勢急迫的新冠疫情，能否快速找出應對策略和研發(fā)出有效藥物；(3)所研發(fā)的藥物能否克服其他未滿足的臨床需求，如提高有效性，降低安全性，提高患者依從性，提高藥物可及性及價格的可負擔性。

從創(chuàng)新的角度出發(fā)，創(chuàng)新的途徑和角度是多樣的。關于“創(chuàng)新”不能狹隘地理解為完全創(chuàng)新的生物作用機制和完全創(chuàng)新的生物或化學分子實體。為達到上述以“藥”為核心的終點目標，所采用的任何途徑都可以稱之為創(chuàng)新。比如創(chuàng)新的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、創(chuàng)新的給藥方式、創(chuàng)新的適應癥、創(chuàng)新的臨床試驗方案、創(chuàng)新的注冊申報方案、創(chuàng)新的商業(yè)運作模式等等。一個即使是大家眼中所謂的結(jié)構(gòu)或功效類似的me-too或me-better，如果能解決上述領域內(nèi)的任何問題，也是一種很有價值的創(chuàng)新。

當然，創(chuàng)新也沒有一個明確的界限值，創(chuàng)新的程度是多層次的，創(chuàng)新也是一個逐漸累積和深入的過程。以2011年中國首個創(chuàng)新藥“?？颂婺帷迸鷾噬鲜袨槠瘘c，經(jīng)過十多年的發(fā)展至今天，中國已有幾十個創(chuàng)新藥產(chǎn)品上市，有了相當多積淀，創(chuàng)新的認知和創(chuàng)新的程度也有了很大的提升。正在從“微小”的創(chuàng)新走向更“重大”的創(chuàng)新，實現(xiàn)更為深層次的創(chuàng)新。

　推動原始創(chuàng)新藥發(fā)展，藥企不能過于急功近利

中新經(jīng)緯：在你看來，目前以臨床價值為導向的中國原始創(chuàng)新藥進展如何？

丁列明：所謂原始創(chuàng)新藥，即針對全新靶標或全新發(fā)病機制研發(fā)的新型藥物，是治療某種疾病開發(fā)第一種藥物或者是比現(xiàn)有藥物有更顯著的治療效果的藥物。

值得驕傲的是中國新藥研發(fā)已經(jīng)從“跟蹤仿制”和“模仿式創(chuàng)新”階段，邁入原始創(chuàng)新的新階段。

特別是2008年國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項實施以來，經(jīng)過中國藥企十幾年的努力，創(chuàng)制水平不斷提高，取得了前所未有的成就：2011年中國第一個小分子靶向抗癌藥——鹽酸?？颂婺岖@批上市，打破進口藥的壟斷，填補了國內(nèi)空白，被譽為民生領域的“兩彈一星”，為中國創(chuàng)新藥研發(fā)起到了示范引領作用，有越來越多的企業(yè)投身到創(chuàng)新藥研發(fā)中去，獲批上市的創(chuàng)新藥數(shù)量快速增加，原來一年或者幾年獲批1個新藥，2018年中國獲批上市的自主創(chuàng)新藥數(shù)量首次突破10個，2019年增加到11個，2020年更是達到了15個，獲批上市創(chuàng)新藥的數(shù)量逐漸與美國接近，不少創(chuàng)新藥已經(jīng)接近或達到了國際先進水平。

根據(jù)麥肯錫的研究，中國對全球新藥研發(fā)貢獻率上升至全球第二名。自主創(chuàng)新藥的上市造福了中國百姓，切實降低了患者的用藥負擔，增強了中國醫(yī)療衛(wèi)生的戰(zhàn)略安全，而且還走出了國門，實現(xiàn)了中國原研新藥出?！傲愕耐黄啤?。由貝達藥業(yè)與控股子公司美國Xcovery共同開發(fā)的新一代ALK抑制劑——鹽酸恩沙替尼，即將在美國、歐洲申請上市，將成為首個由中國企業(yè)主導在全球上市的肺癌靶向創(chuàng)新藥，并憑借其優(yōu)異的療效和安全性，有望成為全球肺癌ALK靶向治療領域的best-in-class(同類最優(yōu))。

此外，跨國藥企也越來越認可中國自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，更愿意與中國企業(yè)開展合作，不少創(chuàng)新藥實現(xiàn)了海外權(quán)益的轉(zhuǎn)讓，由原來單純的License-in(許可引進)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)長icense-in與License-out(對外授權(quán))并舉的態(tài)勢，去年由天境生物開發(fā)的CD47單抗以總價值30億美元與艾伯維達成戰(zhàn)略合作，創(chuàng)造了中國創(chuàng)新藥License-out新紀錄。

綜上，中國的醫(yī)藥研發(fā)結(jié)構(gòu)正在發(fā)生變化，國內(nèi)仿制藥將逐漸被壓縮，原始創(chuàng)新藥將不斷擴大逐步成為市場主體。

中新經(jīng)緯：目前以原始創(chuàng)新為特點新藥研發(fā)最大的難點在哪里？

丁列明：原始創(chuàng)新的醫(yī)藥研發(fā)方面主要難點在于藥物研究的上游，即發(fā)現(xiàn)新靶點、新機制，開發(fā)新方法、新思路。所以，原始創(chuàng)新藥研發(fā)必須時刻關注生命科學和生物技術前沿進展和新突破，密切關注基礎研究的新趨勢和新成就，從而搶占原始創(chuàng)新藥研發(fā)的先機。

中新經(jīng)緯：從全球來看，中國進行原始創(chuàng)新藥主要短板在哪里？

丁列明：近幾十年來，中國的新藥研發(fā)能力已經(jīng)取得了長足進步，目前國內(nèi)已經(jīng)有不少企業(yè)具備較強的模仿創(chuàng)新能力，能夠快速跟蹤國外已成藥的新靶點，進行me-too、me-better藥物的開發(fā)。這也造成了企業(yè)為了追求短平快的產(chǎn)出，扎堆追逐熱點，同質(zhì)化競爭嚴重，導致大量的資源浪費，不利于醫(yī)藥行業(yè)的長期發(fā)展。

放眼全球，高校和科研機構(gòu)是新靶點發(fā)現(xiàn)的主力軍，而這一過程需要長時間大量資源的投入，我們的基礎研究還比較薄弱，國家還需要加大相應的投入，完善學術評價機制，促使學者能夠靜下心做研究。藥企也需加強與科研單位的合作，更多地把重心放到原始創(chuàng)新上來。

對于已知但尚未成藥的靶點，國內(nèi)企業(yè)做高通量篩選方面條件不足，比如化合物庫的質(zhì)量和數(shù)量有限，因此有全新母核結(jié)構(gòu)的分子很少，hit-to-lead也需要大量投入。此外，經(jīng)過臨床前驗證的靶點并不一定能夠適用于人體，未能在臨床試驗中得到概念性驗證(POC)而折戟的原始創(chuàng)新藥不在少數(shù)，這也使得許多藥企缺乏研究原始創(chuàng)新藥的意愿。因此，推動原始創(chuàng)新藥發(fā)展，藥企不能過于急功近利，藥物篩選評價體系不能停留于對國外現(xiàn)有模型的跟蹤模仿，需要更多探索性研究，也需要得到資本的扶持。

從醫(yī)院角度而言，考慮到龐大的人口基數(shù)和患者數(shù)量，中國的醫(yī)療資源相對不足，使得絕大多數(shù)醫(yī)院以看病為主，高質(zhì)量的研究型醫(yī)院稀少，許多創(chuàng)新藥的臨床研究需求無法被滿足。

總體來說，國內(nèi)藥企向原始創(chuàng)新藥的轉(zhuǎn)變不是一蹴而就的過程，需要基礎研究、臨床研究和上游研究等多方面的努力。

數(shù)字化給創(chuàng)新藥的研發(fā)提供嶄新的契機

中新經(jīng)緯：在基礎研究、技術和工藝方面，中國創(chuàng)新藥需要怎樣的提升？

　丁列明：可以說，基礎研究是中國從仿制藥走上創(chuàng)新藥、從me-too，me-better走向first-in-class的基礎。(1)是目前國內(nèi)企業(yè)存在對基礎研究投入有限、產(chǎn)學研結(jié)合較弱的現(xiàn)狀，今后國家和企業(yè)應該加大在基礎研究方面的投入、發(fā)現(xiàn)新的靶點并進行臨床前驗證，同時加大企業(yè)與高校、研究機構(gòu)的合作，更好地推動轉(zhuǎn)化研究。(2)是國內(nèi)化合物庫的數(shù)量和質(zhì)量有限、各企業(yè)之間的信息溝通少，高通量篩選存在較大壁壘，可在國家的支持下，效仿國外藥企的資源共享的方式共享高通量篩選庫的方式來擴大庫容，提高母核的發(fā)現(xiàn)概率，減少hit-to-lead的投入，加快先導化合物發(fā)現(xiàn)的進程。(3)是新藥的發(fā)現(xiàn)是多學科共同努力的結(jié)果，同時新藥研發(fā)可將計算機輔助藥物設計或結(jié)構(gòu)生物學提供的信息作為指導，但目前不同學科的溝通交流不過，藥化學家和結(jié)構(gòu)生物學家的合作比較少，加強多學科的交流合作是中國創(chuàng)新藥提升的一個方向。

創(chuàng)新藥物的發(fā)展離不開技術的發(fā)展，目前AI技術在藥物設計領域暫露頭角，中國創(chuàng)新藥企業(yè)可以國外大型藥企的方式，與AI制藥企業(yè)加強合作從而提高新藥研發(fā)的成功率，那么提升國內(nèi)AI技術的發(fā)展將是其中重要的一環(huán)。儀器設備是促進藥物發(fā)展的一大關鍵因素，目前國內(nèi)大多數(shù)藥物分析檢測儀器、檢測試劑依賴于國外進口，今后需在國產(chǎn)分析檢測設備、檢測試劑的研發(fā)方面進一步加強。

藥學工藝問題貫穿新藥研發(fā)的整個過程，但是多年來國內(nèi)的研發(fā)以仿制藥為主，對創(chuàng)新藥的研發(fā)規(guī)律和認識方面比較有限，普遍存在的問題是未在研發(fā)的相應階段開展相應的研究，例如在早期研發(fā)階段沒有進行很多必要的、過多過細的研究，導致批間差異較大；或是忽視研究過程中的關鍵信息積累，沒有關注影響體內(nèi)行為的關鍵質(zhì)量特性的跟蹤研究等。明確各研究階段藥學研究評價的重點與核心，在工藝方面進行提升與發(fā)展，全面控制藥品的質(zhì)量，構(gòu)建完整的質(zhì)量控制體系。

中新經(jīng)緯：在數(shù)字化的大背景下，創(chuàng)新藥的投入多、周期長、風險大的問題是否可以解決？

丁列明：數(shù)字化大背景確實給創(chuàng)新藥的研發(fā)提供了嶄新的契機，我們往常熟知的“需要花費5-10億美金，10到15年時間，才能成功研發(fā)一款新藥”的說法在數(shù)字化的大背景下有望被打破。

大數(shù)據(jù)的整合分析以及依賴于大數(shù)據(jù)的人工智能(AI)可以在多個層面助力創(chuàng)新藥的研發(fā)，比如：(1)理解治病機制，尋找靶點。以慢性粒白血病為例，從觀察細胞、發(fā)現(xiàn)染色體變異，到理解致病機理、找到藥物靶點，前前后后花費了近30年。AI可以將研究論文、實驗數(shù)據(jù)、醫(yī)療專利以及臨床病例統(tǒng)一建庫，并進行深度學習。根據(jù)一定的標準進行篩選評估，從而大大縮短發(fā)現(xiàn)新靶點的時間周期；(2)幫助設計實驗路線以及直接執(zhí)行自動化合成或生物實驗任務，最新的AI機器人甚至可以自主發(fā)現(xiàn)高活性的催化劑；(3)虛擬試驗，節(jié)省臨床前的現(xiàn)實試驗時間。比如一些預測藥物反應的AI工具可以通過學習數(shù)百萬個實驗數(shù)據(jù)和數(shù)千個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息，構(gòu)建深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡，能夠預測小分子和靶點蛋白之間的結(jié)合反應和最終效果，或者預測藥物在體內(nèi)的藥動學過程；(4)優(yōu)化臨床試驗設計。臨床試驗的高失敗率是藥物開發(fā)周期漫長和效率低下的一個主要原因。

資本的過度追捧可能會出現(xiàn)泡沫現(xiàn)象

　中新經(jīng)緯：從資本市場看，近兩年資本市場對創(chuàng)新藥的高度關注。在你看來是否存在泡沫現(xiàn)象？

　丁列明：資本市場的支持對中國創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)特別是初創(chuàng)企業(yè)而言，猶如雪中送炭，不僅解決了他們的后顧之憂，更是助力他們快速成長發(fā)展，也意味著更多的創(chuàng)新機會和突破可能，可以讓生物醫(yī)藥公司內(nèi)在價值產(chǎn)生指數(shù)級的提升。貝達于2016年登陸資本市場，在深交所創(chuàng)業(yè)板成功上市。上市以來，組建了國內(nèi)領先的新藥研發(fā)體系，布局了豐富的新藥研發(fā)管線，公司新藥研發(fā)進入快車道。研發(fā)投入及其占營業(yè)收入的比例不斷提升。

但是，資本的過度追捧可能會出現(xiàn)泡沫現(xiàn)象，新藥研發(fā)本身具有周期長、不可預測因素多、風險高等特點，對未盈利公司的估值，主要基于在研產(chǎn)品線的潛力以及對未來的預期，一旦在研項目遇到困難或者失敗，往往會引起股價的大幅波動，給投資者帶來負面影響。

相信隨著對創(chuàng)新藥估值機制的完善等，未來對創(chuàng)新藥的投資必然會回歸到創(chuàng)新的本質(zhì)價值，更加趨于理性和科學。

　中新經(jīng)緯：從政府角度看，在金融面應該有哪些進一步支持？

　丁列明：與十年前相比，中國醫(yī)藥資本市場有了非常大的變革，為創(chuàng)新藥的發(fā)展提供了有力支持。但值得注意的是，目前國內(nèi)新藥研發(fā)項目針對的靶點比較集中，聚焦于熱門靶點，同質(zhì)化競爭比較嚴重，對于新靶點新機制研發(fā)項目和早期研發(fā)項目的資金支持力度還不夠，建議國家在金融機制方面加強引導，鼓勵和支持企業(yè)從事新靶點藥物開發(fā)，從me-too、me-better向first-in-class、best-in-class藥物研發(fā)的轉(zhuǎn)變，以及加強對早期研發(fā)項目的資金支持。(中新經(jīng)緯APP)